192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 192827 14 1.4 lépés A (IF) általános képletű kiindulási anyagokat úgy kapjuk, hogy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben X0 egy reakcióképes észterezett hidroxicsoport, alkalmas foszfin-vegyülettel, így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfinnal, például tri(n-butil)-foszfinnal, vagy egy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, vagy egy alkalmas foszfit vegyülettel, így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfittal, például trietil-foszfittal, vagy valamely alkálifém-[di(rövidszénláncú alkil)-foszfittal, például -dietil-foszfittal, kezelünk és közben a reagens megválasztásától függően (II), illetve (IF) vagy (lia) általános képletű vegyületet kaphatunk. A fenti reakciót előnyösen alkalmas közömbös oldószer, így szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, vagy valamely éter, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietilénglikol-dimetiléter, vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióképességtől függően hűtés közben vagy emelt hőmérsékleten, körülbelül — 10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 20—80 °C- on, és/vagy közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. Oxidativ folyamatok megakadályozása érdekében katalitikus mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont, adhatunk a reakcióelegyhez. Valamely foszfinvegyület használata esetén szokásosan bázikus szer, így szerves bázis, például amin, így trietil-amin, diizopropil-etilamin vagy „polisztirol-Hünigbázis” jelenlétében dolgozunk és így közvetlenül (II) (illetve IF) általános képletű ilid-kiindulási anyaghoz jutunk, amelyből a megfelelő foszfóniumsót képezzük A reakcióba mind tiszta, optikailag inaktív (VIII) általános képletű cisz- vagy transz-vegyületeket, mind ezek elegyét, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (IF) általános képletű recemátot az optikailag aktív vegyületekké szétválaszthatunk. 1.4a lépés Olyan (IF) általános képletű kiindulási vegyületet, amelyben Z’ jelentése oxocsoport, továbbá úgy állíthatunk elő, hogy valamely (IX) általános képletű merkaptidot, amelyben M jelentése fémkation, egy, az R5—(CH2)m—C( = O)— csoport bevitelére alkalmas acilező szerrel kezelünk. A (IX) általános képletű kiindulási anyagban az M fémkation például egy M+ vagy M2+)2 kation, ahol M+ különösen ezüstkation és Mi+ különösen alkalmas kétértékű átmeneti fém-, például réz-, ólom- vagy higany-kation. Egy az R5—(CH2)m—C( = O)— csoport bevitelére alkalmas acilező szer például az R5— (CH2)m—COOH sav vagy ennek reakcióképes funkciós származéka, így egy savhalogenid, például -klorid vagy -bromid, -azid vagy -anhidrid. Abban az esetben, ha az acilezéshez R5— (CH2)m—COOH általános képletű szabad savat 8 használunk, például alkalmas vízelvonó szer, így karbodiimid, például N, N’-diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében, ha pedig savszármazékot alkalmazunk, akkor alkalmas savmegkötő szer, így tercier alifás vagy aromás bázis, például trietilamin, piridin vagy kinolin jelenlétében dolgozunk közömbös oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben körülbelül —50 °C és +60 °C közötti, különösen -30 °C és +20 °C közötti, hőmérsé klettartományban. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hőgy egy (VI) ál alános képletű azetidinont alkálifémsóval, például nátriumsóval, tio-(rövidszénláncú alkgn)-karbonsawal, például tioecetsawal, vagy trifenil-metil-merkaptánnal reagáltatunk, a kaptat (VF) általános képletű vegyületet, amelyben W’ trifenil-metiltio- vagy rövidszénláncú alkgnoiltio-csoport, például acetiltio-csoport, az 1.2, 1.3 és 1.4 reakciólépésekben leírt eljárásokks 1 analóg módon (IX’) általános képletű vegyüld té alakítjuk és ezt valamely bázis, például piridi í vagy tri(n-butil)-amin, jelenlétében megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban, valamely MA általános képletű sóval, amelyben M jelentése a fentiekben megadott, különösen pedig ezüst-kation, és A egy szokásos ariont képvisel, amely az MA só oldhatóságát a választott oldószerben elősegíti, például nitrát-, acetát- vagy fluorid-anion, reagáltatjuk. Olyan (IF) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy R4 azaheterociklil-csoportot bevivő szerrel végezzük a reakciót és így olyan (IF) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R5 jelentése R4 és közben például a b) eljárásnál megadott reakciókörülményeket alkalmazzuk. Olyan (IF) általános képletű ilideket, amelyekben Z’ jelentése oxigénatom vagy kénatom, közvetlenül felhasználhatjuk az (I) általános képletű végtermékek előállításához a ciklizálási reakcióban. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy olyan (IF) általános képletű vegyületekben, amelyekben R2 védett hidroxilcsoportot, egy hidrolitikusan könnyen lehasítható védett hidroxilcsoportot, így triszubsztituált szililoxicsopcrtot, jelent, először a hidroxilcsoportot védő csoportot lehasítjuk és a kapott (IF) általános képletű vegyületet, amelyben R2 hidroxilcsopcrt, ciklizálási reakcióba visszük. A (IF), (V’), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekben valamely adott esetben helyettesített Z’ metilidéncsoportot ozonizálással és a képződött ozonid 3.3 lépésben leírt módon való kezelésével a Z oxocsoporttá alakíthatunk. 1.5 lépés A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (IF) általános képletű ilidet, amelyben Z’ oxigénatomot vagy kénato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
