192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 192827 10 sókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy ammónium-hidroxiddal vagy megfelelő szerves aminnal való kezelés útján állíthatunk elő, mimellett előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű vagy csak kis feleslegű sóképző szert alkalmazunk. A sókat szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, fém- és ammóniumsókat például alkalmas savakkal kezeljük. A (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat és ezek előtermékeit az 1, 2 és 3. reakcióvázlaton megadott módon állíthatjuk elő (R’3 jelentése védett karboxílcsoport). Az (V’), (VII), (VIII) és (IF) általános képletekben Z’ jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben egy vagy kettő Y szubsztituenssel helyettesített metilidéncsoport, amely oxidációval egy Z oxocsoporttá alakítható át. Ennek a metilidéncsoportnak az Y szubsztituense valamely szerves csoport, például adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, cikloalkil-csoport, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, fenilvagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzil-csoport, vagy különösen egy optikailag aktív alkohollal, így 1-mentollal észterezett karboxicsoport, például egy az R3 szubsztituensnél említett adott esetben helyettesített (rövidszénláncúj-alkoxi-karbonil- vagy aril-metoxi-karbonil-csoport vagy az 1-mentil-oxi-karbonilcsoport. A Z’ metilidéncsoport előnyösen a megnevezett szubsztituensek egyikét hordozza. Kiemeljük Z’ csoportokként a metoxi-karbonilmetilidén-, etoxi-karbonil-metilidén- és 1-mentil-oxi-karbonil-metilidén-csoportot. Az utóbbi optikailag aktív (V’), (VII), (VIII) és (IF) általános képletü vegyületek előállítására használható. Az (V’), (VII), (VIII) és (IF) általános képletekben R5 jelentése megegyezik R t jelentésével vagy valamely Q reakcióképes észterezett hidroxilcsoport. Az (V’) w- (IX) és (IF) általános képletü vegyületekben R2 jelentése az említett védett hídroxilcsoportok egyike, például adott esetben helyettesített 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi- vagy triszubsztituált szilil-oxi-csoport. 1.1 lépés Egy (V’) általános képletű tio-azetidinonvegyületet kapunk oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű 4-W-azetidinont, amelyben W egy nukleofug eltávolítható csoportot jelent, egy Rs (CH2)m C( = Z’) SH általános képletű merkaptovegyülette! vagy sójával, például alkálifémsójával, így nátriumvagy káliumsójával, kezelünk és kívánt esetben egy kapható olyan (V’) általános képletű vegyületben, amelyben R2 hidroxicsoport, ezt a hidroxicsoportot védett hidroxicsoporttá alakítjuk. A W nukleofug eltávolítható csoport a (VI) általános képletű kiindulási vegyületben egy az Rs-(CH2)m-C(=Z’)-S-nukleofil csoporttal kicserélhető csoportot jelent. Ilyen W csoportok például az acil-oxicscportok, az R0—S02— általános képletnek megfelelő szulfonilcsoportok, amelyekben R0 valamely szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. Egy W acil-oxi-csoportban az acilrész például valamely szerves karbonsav, például egy optikailag aktív karbonsav maradéka és így rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propinilcsoportot, adott esetben helyettesített benzoilcsoportot, például benzoilvagy 2,4-dinitro-benzoil-csoportot, fenil-(rövidszenláncú)-alkanoil-csoportot, például fenilacetil-csoportot jelent vagy egy optikailag aktív sav acilcsoportját képviseli. Egy R0—S02— szulfonilcsoportban az R0 például adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, így metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport, továbbá megfelelő szubsztituált optikailag aktív rövidszénláncú alkilcsoport, például (2R)- vagy (2S)-l-hidroxi-prop-2-il-csoport, valamely optikailag aktív csoporttal helyettesített m etilcsoport, így kamferilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, így fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metilfenil-csoport. Valamely W halogénatom például a bróm-, jód- vagy különösen a klóratom. A W jelentése előnyösen metil- vagy 2-hidroxietil-szulfonil-, acetoxicsoport vagy klóratom. A nukleofil helyettesítést semleges vagy gyengén bázikus körülmények között víz és adott esetben vízzel elegyíthető szerves oldószer jelenlétében végezhetjük. A bázikus körülményeket például szervetlen bázis, így alkálifém- vagy alkiliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy k dciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát hozzáadásával állítjuk be. Szerves oldószerekként például vízzel elegyíthető alkoholok, például rövidszénláncú alkanolok, így metanol vagy etanol, ketonok, például rövidszénláncú alkanonok, így aceton, amidok, például rövidszénláncú alkánkarbonsav-amidok, így dimetilform-amid, acetonitril és hasonló anyagok jönnek számításba. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten végezzük, de ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Hidrogénjodid-só vagy tiociánsav-só, például alkálifém-, igy nátriumsó hozzáadásával a reakciót meggyorsíthatjuk. A reakcióba mind optikailag inaktív ciszvagy transz- (VI) általános képletű vegyületeket, mind ilyen vegyületekből álló elegyet, vagy megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. A belépő Rs—(CH2)m—C( = Z’)—S— csoportot az (R,, R2)CH— csoport előnyösen transz helyzetbe irányítja attól függetlenül, hogy a W csoport az (R1; R2)CH— csoporthoz képest ciszvagy transz-helyzetben van. Jóllehet a transzizomerek nagyobb mértékben keletkeznek, de alkalmanként a cisz-izomerek is elkülöníthetők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
