192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192827 vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, éterben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban vagy dietilén-glikol-dimetil-éterben, valamely ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, egy karbonsavamidban, például dimetil-formamidban, di(rövidszénláncú alkil)-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban, vagy valamely rövid szénláncú alkalnolban, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy ezek elegyében, és — szükség esetén — közömbösgáz, például nitrogéngáz, légkörben hajtjuk végre. Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet, amelyben az X+ csoport egy foszfonocsoport kationnal együtt, előnyösen in situ állítunk elő, amelynek során egy (lia) általános képletű vegyületet, amelyben X’ foszfonocsoportot jelent, valamely bázikus reagenssel, így szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal, kezelünk. b) Az R4 aza-heterociklil-csoport bevitele A (IV) általános képletű vegyületekben a Q észterezett hidroxilcsoport például hidrogénhalogenidekkel, szerves szulfonsavakkal, így rövidszénláncú alkán- vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal, rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal vagy foszfinsavakkal észterezett hidroxilcsoportot jelent és elsősorban halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például metán-, benzol-, 4-toluol- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, például acetoxicsoport vagy foszfinoil-oxicsoport, például dimetil- vagy difenil-foszfinoiloxi-csoport. A reakciót valamely bázikus kondenzáló szer jelenlétében, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátriumhidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát, valamely alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát, egy aromás amin, például piridin vagy kinolin, vagy egy tercier alifás amin, így tri(rövidszénláncú alkil)-amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, felhasználása mellett közömbös oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy terc-butanolban, valamely amidban, például dimetil-formamidban, vagy valamely folyékony aminnak, mint bázikus kondenzáló szernek az alkalmazása esetén felesleges aminban szobahőmérsékleten, emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül —20 °C és körülbelül + 80 °C között hajtjuk végre. Előnyösek az olyan (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek a bevezetőben említett előnyös (I) általános képletű vegyületekhez vezetnek, különösen azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek egy 3S—4R-konfigurációval, vagy azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek 5R, 6S-konfigurációval rendelkeznek. Valamely kapott (I) általános képletű vegyületben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, ezek például a védett karboxil-, vagy hidroxil-csoportok, önmagában ismert módon, így szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, vagy redukció útján, például hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, adott esetben lépésenként vagy egyidejűleg felszabadíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R3 egy védett karboxilcsoportot jelent, a karboxilcsoportot önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. így a 2-es helyzetben tri- S7ubsztituált szililcsoporttal helyettesített etoxikarbonil-csoportot például valamely karbonsavval, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval való kezeléssel, adott esetben nukleofil vegyület hozzáadása mellett, így fenol vagy anizol jelenlétében, szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. Valamely allil-védőcsoportot például egy palládiumvegyülettel, így tetrakisz(trifenil-foszfin) palládiummal való reakcióban hasíthatunk le ti ifenil-foszfin jelenlétében valamely karbonsav, például 2-etil-hexánsav vagy ennek sója hozzáállásával. Szubsztituált 2-szilil-etoxi-karbonilcsoportot a hidrogén-fluorid fluoridaniont szolgáltató sójával, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal történő kezeléssel, valamely makrociklusos poliéter (koronaéter) jelenlétében vagy egy szerves kvatemer bázis fluoridjával, így tetra(rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal való kezelés útján szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. Olyan találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R2 védett hidroxilcsoportot jelent, a védett hidroxilcsoportot önmagában ismert módon szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk. így például valamely trialkil-szilil-csoportot tetrabutilammónium-fluoriddal és ecetsavval hasítunk le (ilyen körülmények között a triszubsztituált szilil-etoxi-csoporttal védett karboxilcsoportok nem hasadnak). Másrészt, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 karboxilcsoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R3 észterezett karboxilcsoportot képvisel. Esztereket a sav adott esetben in situ előállított sójának egy alkohol és egy erős szervetlen sav, így kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, így 4-toluol-szulfonsav, reakcióképes észterével reagál ta tva állíthatunk elő. Sót (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így az olyan (I) általános képletű vegyületek sóit, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak például fémvegyületekkel, például alkálifémsókkal, így alkalmas szerves karbonsavak sóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfém-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
