192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 192827 34 tett szűrleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és így a tiszta terméket kapjuk, futtatószerként 95:5 arányú toluol/etilacetát-elegyet használunk. DC (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1): Rr = 0,18; IR (CH2C12) : 5,73; 6,23 pm. 7ad) 2- [( 3S,4R ) - 3 - tere - Butil - diniéül - szilil - oxi-metil) -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 -il] - 2 - trifenil -foszforanilidén - ecet sav - allil -észter-ezüstsó 7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio - 2 - oxo - azejidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észtert 87 ml éterbe viszünk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 70 ml 0,5 mólos ezüst-nitrátoldatot. Ezután 3,6 ml tributil-aminból, 0,18 ml trifluor-ecetsavból és 25 ml éterből álló elegyet csepegtetünk az elegyhez és az egészet 20 percig keverjük. A szilárd anyagot leszivatással elkülönítjük, éterrel, vízzel és ismét éterrel mossuk. A szilárd anyagot végül tisztítás céljából 40 ml éter és 40 ml víz elegyével feliszapoljuk, utána leszivatással elkülönítjük és szárítjuk. IR (CH2C12): 5,68; 6,17 pm. A 2-(tetrazol-l-il)-ecetsav-klorid kiindulási anyag oldatát a következő módon állítjuk elő : 7ba) 2-(TetrazoI-l-il)ecetsav-etil-észter 500 ml 1,3 n nitrogén-hidrogénsav-(HN3) oldathoz, amelyet benzollal készítettünk, cseppenként hozzáadunk összesen 23,7 ml izociano-ecetsav-etil-észtert és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 24 óra hosszat, majd betöményítjük. A nyers, cím szerinti vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, futtatószerként 1:1 arányú toluol/ecetsav-etil-észtert használunk. IR (metilén-klorid): 3,16; 5,73; 6,80; 8,23 pm. 7bb) 2-(Tetrazol-1-il)-ecetsav Az lad) példában leírt módon 25,6 g 2-(tetrazol-l-iI)-ecetsav-etil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk. IR (tetrahidrofurán): 5,73 p. 7bc) 2-(Tetrazol-1-il)-ecetsav-klorid 1,58 g 2-(tetrazol-l-il)-ecetsavat 27 ml abszolút metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,9 ml 1-klór-l-dimetilamino-izobutánt (CDIB). Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána ismét hozzáadunk 0,5 ml CDIB-t, majd 90 percig még keverjük. Ezt a sav-klorid-oldatot közvetlenül tovább reagáltatjuk. IR (metilén-klorid): 3,20; 5,57 pm. 8. példa 2- [( 3S,4R ) - 3 - ( tere - Butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4-[3- (tetrazol-1-il) -propionol-tio] -2- oxo - azetidin -1 -il] -2- trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észter A 7. példában leírt módon 7ad) példa szerinti ezüstsót 3-(tetrazol-l-il)-propionsav-kloriddal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 5,88; 5,92; 6,17 pm. A 3-(tetrazol-l-il)-propionsav-klorid kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő : 8a) 3-(Tetrazol-1 -il)-propionsav 4,5 g tetrazolt 4,5 ml akrilsavval és 15 csepp piridinnel együtt keverünk 8 óra hosszat 90 °C- on. Lehűlés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, tömény HCl-el megsavanyítjuk és rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük. A kristályos maradékot háromszor digeráljuk metil-etil-ketonnal és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanol/éter-eleggyel eldörzsöljük és szűréssel elkülönítjük. NMR (DMSO-d6) 5:3,0 (2H, t); 4,7 (2H, t); 9,5 (1H, s) és 8—11 ppm (ÍH, széles). 8b) 3-(Tetrazol-1-il) -propionsav-klorid A7bc) példában leírt módon 1,75 g 3-(tetrazol-l-il)-propionsavat a cím szerinti vegyületté alakítunk. IR (metilén-klorid): 3,18; 5,63 pm. A kapott oldatot azonnal tovább feldolgozzuk. 9. példa 2- [ (3S,4R ) - 3 - ( tere - Butil - dimetil - sziül - oxi - metil) -4-[4- (tetrazol-1 -il) -butiroil- tio]-2- oxo - azetidin -1 -il] -2- trifenil -foszforanilidén - ecetsav - allil-észter A 7. példában leírt módon 5 g 7ad) példa szerinti ezüstsót 10 ml abszolút metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 1,13 ml piridint, majd 0°-ra lehűtjük és 2,61 g 4-tetrazoll-il)-vajsav-kloriddal reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 5,71; 5,93; 6,17 pm. A 4-(tetrazol-l-il)-vajsav-klorid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő : 9a) 4-(Tetrazol-1-il)-vajsav-etil-észter 0,84 g 4-amino-vajsav-etil-észter-hidroklorid és 0,9 g nátrium-azid elegyéhez hozzáadunk 4 ml orto-hangyasav-trietil-észtert és az elegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében felveszszük, a szerves fázist elkülönítjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal még négyszer mossuk. Ezután a szerves fázist vízzel és telített konyhasó-oldattal tovább mossuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metilén-klorid): 3,16; 5,81; 6,76; 8,4 pm. 9b) 4-(Tetrazol-1-il)-vajsav 6,65 g 4-(tetrazol-l-il)-vajsav-etil-észtert 42,7 ml ecetsavval, 8,1 ml tömény HCl-el és 17,2 ml vízzel 3 óra hosszat 100°-on keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyet háromszor toluollal és há5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
