192827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penek-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 192827 32 leire hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az oldószertérfogatot rotációs bepárlóban 2 ml-re csökkentjük, a maradékot pedig megosztjuk 25,3 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldata és 10 ml etil-acetát között. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat még egyszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd nagyvákuumban bepároljuk. A nyers terméket 10 g szilikagélen kromatografáljuk, futtató szerként (1:1 arányú) toluol/etilacetát elegyet használunk. DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf= 0,12. IR (metilén-klorid): 2,78; 5,62; 5,92; 6,33; 7,65 pm. 6. példa Nátrium-(5R,6S) -2-[4- (tetrazol -1 ~il) -butil]- 6 - hidroxi - met il -2- periem -3- karboxilát 106 mg (5R,6S) - 2 - [4 - (tetrazol -1 - il) - butil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észter 2 ml abszolút THF-el készített oldatát - 30 °C-ra hütjük. Az oldathoz hozzáadunk 10 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot THF-ben oldva és az elegyet 0°-ra engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 13 ml etil-acetát és 13 ml víz elegyét adjuk hozzá, ezután pedig jeges fürdőben 4 n HCl-oldat cseppenkénti hozzáadásával a pH-ját 3-ra állítjuk be. A vizes fázist ezután elkülönítjük és az etil-acetátos fázist 10,6 ml 0,05 mólos NaHC03-oldattal extraháljuk. A szerves fázist még egyszer extraháljuk 0,5 ml NaHC03 (0,05 mólos) oldattal és 4 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat vákuumban megszabadítjuk a visszamaradó oldószertől és utána liofilizáljuk. UV (víz) Xmax = 305 nm. 7. példa 2-[ ( 3S,4R ) - 3 - ( tere - Butil - diniét il - szilil - oxi - metil) - 4- [2- tetrazol -1 -il)- ace til -tio] -2- oxo - azetidin -1-il]-2-trifenil -foszforaniiidén - ecet sav -allil-észter 5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforaniiidén - ecetsav - allil - észter - ezüstsót feloldunk 50 ml abszolút metilénkloridban. Az oldathoz előbb hozzáadunk 0,99 ml piridint és utána 0°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 2-(tetrazol-l-il)-ecetsav-klorid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat 0°-őn keverjük, utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 15 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután az oldhatatlan maradékot Hyflo-n való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 6:1-1:1 arányú toluol/etil-acetát-elegyet használunk és így tiszta vegyületet kapunk. IR (metilén-klorid): 5,71; 5,92; 6,18 pm. A 2 - [(3S,4R) - 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin - 1 - il] - 2 -trifen il- foszforaniiidén - ecetsav- allil - észter kiindulási anyagot (ezüstsót) a következő módon állítjuk elő: 7aa) '3S.4R ) -3- ( t ere-Butil - dimetil-szilil-oxi - metil ) -4- trifenil - metil - tio - azetidin -2-on 12,5 g trifenil-metil-merkaptánt 70 ml metanolban szuszpendálunk 0°-on és 10 perc alatt adagonként hozzáadunk 2,2 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót. Ezt követően 11,1 g 3 - (1 ere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - metil -szülibnil-azetidin-2-on 70 ml aceton és 70 ml víz elegyével készített szuszpenzióját csepegtetjük 30 perc alatt a szuszpenzióhoz. Az elegyet 30 percig 0°-on, 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleien keverjük és utána rotációs bepárlóban betönényítjük. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 19:1 arányú toluol/etil-acetátelegyet használunk, így a tiszta vegyületet kapjuk. DC (19:1 arányú toluol/etil-acetát): Rf = 0,64. IR (metilén-klorid): 2,95; 5,68; 8,95; 12,0 pm. 7ab) 2-[(3S,4R) -3- (tere-Butil-dimetil-szililoxi - metil ) - 4 - trifenil - metil - tio -2- oxo - izetidin - 1 il/ ■ 2 - hidroxi - ecet sav - allil - észter 8,4 g (3S,4R)-3-(tere-butil-dimetil-szilil-oximetil j - 4 - trifenil - metil - tio - azetidin - 2 - on - és 8,23 g glioxilsav-allil-észter-etil-hemiacetál 170 ml abszolút toluollal készített elegyéhez hozzáadunk 27 g molekulaszitát (4 Â) és az egészet 10 óra hosszat 55°-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük, és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 95:5 arányú toluol/etil-acetátelegyet használunk). DC (szilikagél, 10:1 arányú toluol/etil-acetát): Rf = 0,37 és 0,27; IR (CH2C12) : 2,84; 5,68; 5,73 pm. 7ac) 2- [( 3S,4R ) - 3 - ( tere - Butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio -2- oxo - azetidin -1 -il] -2 - trifenil - foszforaniiidén - ecet sav - allil-észter 604 mg 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil - ox i - metil) - 4 - trifenil - metil - tio - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - hidroxi - ecetsav - allil - észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben - 15°-on egymás után hozzáadunk 80 pl tionil-kloridot és 88 pl piridint 5 perc leforgása alatt. A fehér színű szuszpenziót 1 óra hosszat - 10°-on keverjük és utána Hyflo-n szűrjük. A maradékot toluollal mossuk és a szűrletet bepároljuk rotációs bepárlóban. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 293 rag trifenil-foszfint és 0,13 ml 2,6-lutidint, majd az egészet 2 óra hosszat 115°-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
