192825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-butirolakton-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 192825 12 Korcs kutyákat érzéstelenítettünk, majd egy fémhegyet helyeztünk el hátrafelé irányuló katéterezéssel a szívkoszorúérben. Egyidejűleg egy frekvencia-modulátor-mikroadót rögzítettünk az állat hátán és összekapcsoltuk két szív előtti elektróddal. Az állat, miután ketrecébe visszahelyeztük, az első szívkamrai artéria előrehaladott trombózisát mutatja. Lokalizált szívizom-infarktus alakul így ki, abnormális, de ismétlődő elektromos aktivitást gerjesztve: ez a szívkamrai tachikardia. Ebben az állapotban, 24 órával a fémhegy behelyezése után, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszereket per os beadtuk, és a távmérővel ellátott rendszerrel időben követtük az élénk kutyák aritmiájának kifejlődését. A szisztolés, szinuszos és patológiás folyamatokat állandóan mértük az elektronikus rendszer segítségével. A termék hatásának minőségét és időtartamát így mennyiségileg is lehetett értékelni. Az állat viselkedését is megfigyeltük. Eredmények A terméket akkor tekintettük aktívnak, ha az az abnormális folyamatoknak legalább 60%-át eltünteti, vagy ha szinuszos ritmust indukál. A különböző találmány szerinti vegyületekkel nyert eredményeket a 3. táblázat mutatja be. 3. táblázat A termék Dózis Az A hatás SR kódja mg/kg állatok időtartama száma per os 41098 50 2 3 óra 41412 50 1 1 óra 41652 50 1 1 óra 50 perc 41653 50 1 1 óra 25 perc 41696 20 1 több, mint 24 óra 5 1 3 óra 30 perc 3 1 2 óra 41816 50 2 több, mint 24 óra 41913 50 1 több, mint 24 óra 41942 50 1 több, mint 24 óra 42180 50 1 8 óra Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős hatást fejtenek ki az aritmiára. Továbbmenve a találmány szerinti vegyületek viszonylag nem toxikusak és főleg semmi jele a toxicitásnak azoknál a dózisoknál, ahol az antiaritmiás hatás mutatkozik. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazni lehet a humán gyógyászatban, mint a szívizmot védő szert az iszkémiás eredetű szívkamrai ritmuszavarok korrigálására. A terméket galenikus formában lehet kiszerelni szájon át történő beadagolásához (tabletták, kapszulák stb.) és parenterális úton történő beadáshoz (injekciós ampullák). A szinuszos ritmus helyreállításához szükséges dózis emberben kb. napi 5 és 150 mg között lehet intravénás úton, és napi 40 és *800 mg közön szájon át. 23. példa A következő galenusi preparátumot mutatjuk be jellemző példaként SR 41696 0,200 g Mikrokristályos cellulóz 0,140 g I aktóz 0,140 g Magnézium sztearát 0,020 g 0,500 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű y-butirolaktonszármazékok, ahol a képletben R jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport vagy az —csoport jelentése adott esetben a 2- és/vagy 6-helyzetben egy-négy metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidinocsoport, n értéke 2 vagy 3, Rj ésR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és R2 együtt —(CH2)m-csoport, ahol m értéke 4 vagy 5 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R, jelentése hidrogénatom, és R2 és R3 együtt —(CH2)p- csoport, ahol p értéke 3 vagy 4. a butirolaktongyűrűhöz a piridilcsoport a 2'- vagy 3'-helyzetben kapcsolódik —, valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése a fenti, Rí jelentése hidrogénatom, R2 és R3 együtt —(CH2)P—, pirid—2— vagy —3—il-acetonitrilt egy (5) általános képletű epoxiddal — ahol p jelentése a fenti — reagáltatunk inert oldószerben, alacsony hőmérsékleten, majd a kapott hidroxilszármazékot savval hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet nátriumtartalmú ágens, előnyösen nátrium-hidrid D jelenlétében HAl(CH2)n—NC^R általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése halogénatom, R és n jelentése a fenti — reagáltatjuk : vagy b) pirid—2— vagy —3—il-acetonitrilt Hal—(CHj)n —NCTd általános képletű vegyülettel — ahol n és R jelentése a fenti Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk egy szerves bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületet ha) olyan (I) általános képletű előállítására, ahol R1; R2, R3 jelentése hidrogénatom, egy Hal —CH2—CH2—OA általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése hidroxilcsoportot védő csoport és Hal jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
