192825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-butirolakton-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

192825

10

1. táblázat (folytatás)

A

példa

száma

A piridin A termék helyettekódja sítés helyzete

n

Fx

r2

R,

Ciklizálás

Bázis vagy só, o.p. (oldószer)

15

SR 42180

2

2

(IV)

Hl,

1

n

H

h3po4

Bázis, o.p: 87—88 (etanol-víz)

16

SR 42205

2

2

—N[CH—(CH3)J2

—CjH7-C31I7

H

h3po4

Oxalát, o.p: 121—123 (aceton)

17

SR 42206

3

2

(II)-CH,-CH,

H

h,po4

Bázis (folyadék)*

18

SR 42298

2

2

(II)--CH,-C2Hs

H

h3po4

Oxalát. 0,75 H20 o.p: 80—82 (etil-acetát)

19

SR 42408

2

2

(II)

—C;H7

—C3H,

H

h3po4

Dihidroklorid

o.p: 189—190 (izopropanol)

20

SR 42435

2

3

(II)

V I3-CH,

H

h3po4

Foszfát, o.p: 165—167 (izopropanol)

21

SR 42483

2

2

(VII)

Cl íj- CH,

H

h2so4

Dihidroklorid o.p: 195—196 °C

* Elemanilizis:

Számított: C 71,51% H 9,18% N 8,34% Talált: 71,57 8,97 8,21

2. táblázat

A példa száma

A termék kódja

Kitermelés (%)

6.

SR 41 696

26,0

7.

SR 41 816

55,0

8.

SR 41 913

30,0

9.

SR 41 914

34,5

10.

SR 41 941

60,0

11.

SR 41 942

23,0

12.

SR 41 943

35,0

13.

SR 41 944

33,5

14.

SR 42 167

36,0

15.

SR 42 180

35,5

16.

SR 42 205

24,0

17.

SR 42 206

44,7

18.

SR 42 298

20,5

19.

SR 42 408

30,0

20.

SR 42 435

30,0

21.

SR 42 483

26,5

vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, majd a vizes fázist még kétszer extraháljuk éterrel.

A szerves fázisokat összegyűjtjük, kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.

74,6 g várt terméket nyerünk, o.P. : 110—112 °C. b) 3-(2-piridil)-hexahidro-transz-benzofuranon- 2(3H)

32,4 g a) rész szerint nyert termék és 160 ml 85%-os foszforsav-oldat keverékét hevítjük 90 °C hőmérsékleten 30 percen át. A reakciókeveréket jégre öntjük, majd 30%-os nátrium-hidroxidoldat segítségével meglúgosítjuk, mialatt a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk.

A keveréket etil-acetáttal extraháljuk és az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot izopropil-éterben felveszszük, kristályosítjuk, a szilárd anyagot megszárítjuk, és a várt terméket kapjuk (31 g). o.p. : 124 —125 °C c) SR 42455

100 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 2,5 g nátrium-hidrid 55%-os olajos szuszpenzióját egy lombikba helyezzük nitrogénatmoszférában. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A b) lépésben nyert termék 10,85 g-ját és 9,7 g 1 -(2-klór-etil)-2,6-cisz-dimetil-piperidint oldunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot cseppenként a fenti keverékhez adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtőalatt még egy óra hosszat forraljuk, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot aluminium-oxid oszlopon pentán-etil-acetát eleggyel (95:5 térfogat/térfogat) kromatografáljuk, 6,7 g olajat nyerünk.

A keverékhez pentánt adunk és a keveréket kristályosodni hagyjuk lassan, 0 °C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szárítjuk, és egy kevés 0 °C hőmérsékletre lehűtött pentánnal mossuk. Végül kristályokat nyerünk (3,5 g), o.p.: 81—82 °C.

Farmakológiai vizsgálatok

A találmány szerinti terméket farmakológiai szempontból tanulmányoztuk, főleg antiaritmiás tulajdonságaik szempontjából.

Ezeknek a molekuláknak antiaritmiás tulajdonságait állatkísérletekben, szívkamrai aritmiás modellen határoztuk meg.

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6