192819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású peném-származékok előállítására
3 192819 4 A találmány tárgya eljárás új antibakteriális hatású penémazármazékok előállítására. A 2-helyzetben helyettesített oxicsoportot és a 6-helyzetben l’-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó penémazármazékok ismertek a 2 102 798 számú nagy-brítanniai szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy 0-laktamáz gátló hatásúak. Bizonyos vegyületek orális adagolás útján hatnak. Ezt a kedvező tulajdonságot értük el illetve javítottuk az l’-hidroxi-etil-csoport acilezésével. A találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás új penémszármazékok valamint az ezeket a penémszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Leírásunkban „peném” alatt a (IX) képletű vegyületet értjük. A találmányunk szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, amelyben R jelentése fémkation vagy p-nitro-benzil-csoport vagy hidrogénatom, Rl jelentése halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienilcsoport. R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, lerc-butoxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, halogón-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcBoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy (3-6 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomosJalkilcsoport. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek sóinak, különösen fiziológiai szempontból elfogadható sóinak az előállítása is. Az 5-, 6- és 8 helyzetű szénatomok sztereokémiája egymástól függetlenül R vagy S lehet (az R és S jelölést Cahn-Ingold-Prelog rendszer szerint használjuk). Az 5-helyzet sztereokémiája előnyösen, R, a 6- -helyzeté előnyösen S és a 8-helyzeté előnyösen R. A találmányunk szerint valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben R és R1 jelentése a már megadott - valamilyen R2 csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben i) az (I) általános képletű észtert - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - a megfelelő szabad savvá alakítjuk, vagy ii) az (I) általános képletű szabad savat vagy észtert sóvá alakítjuk, vagy iii) az R1 csoport alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport szubsztituensét oxidáljuk. Az R2-CO-csoportot tartalmazó acilezószer például az R2C0Br, az R2C0C1 vagy (R2CO)íO általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése a már megadott. Az acilezési reakciót általában inert, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy metilén-dikloridban folytatjuk le -40 és 70 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen bázis, például szervetlen bázis, tercier amin vagy heterociklusos bázis jelenlétében folytatjuk le, amelyeknek pK»-értéke á 15, előnyösen 5-9. A bázisok példáiként megemlítjük a trietil-amint, a piridint, a helyettesített piridíneket, például a 4-dimetil-amino-piridint és az imidazolt. A bázist 1 ekvivalens acilezószerre számítva általában 1 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A 4- -dimetil-amino-piridin másik bázis mellett is jelen lehet katalitikus mennyiségben. A leírásban alkalmazott „rövid szénláncú ” kifejezés olyan molekulát, csoportot vagy gyököt jelent, amely legfeljebb 4 szénatomos. Ha másként nem adjuk meg a halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatom. Az „ismert” kifejezés gyakorlatban való alkalmazást vagy irodalmi helyen való leírást jelent. Rl jelenthet például klór- vagy fluoratommal ciano-, metil-szulfinil-csoporttal hely et'.e sí tett'feni lesöpör tot. R2 jelentése előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, különösen metilvagy pentilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen rnetoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporl vagy etoxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, különösen metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport, 3- -6 szénatomos cikloalkilcsoport. A p-nitro-benzil-észter kétlépéses eljárással a szabad savvá alakítható. E szerint először a nitrocsoportot redukáljuk, majd hidrolizéljuk. A nitrocsoportot nemesfémmel, például aktív szénre felvitt platinával vagy palládiummal katalizált hidrogénezéssel vagy fém redukálószerrel, például cinkkel ecetsavban redukálhatjuk. További fém redukálószerek például az alumíníum-amalgám, a vas- és az amraónium-klorid (1 582 960. számú nagy-britanriiai szabadalmi leírás). A nitrocsoport redukcióját hidrolízis követi, amelyet lefolytathatunk in situ a nitrocsoport redukciója alatt vagy azt követően savas vagy bézisos kezeléssel. Az o-nitro-benzil-észter fotolízissel alakítható szabad savvá. A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott- sóinak az (I) általános képletű szabad savak sóinak az előállítását is. A sók különösen fiziológiailag elfogadható sók, példáid nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- vagy magnéziumsók, szerves aminnal képzett sók, ammóniumsók, valamint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sók. A sókat megfelelő szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, szer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
