192819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású peném-származékok előállítására
5 192819 fi vés karbonsavval vagy szerves szulfonsavval, így trifluor-ecetsavval vagy p-toluolszulfonsavval állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű szabad sav - a képletben R, Rl és R1 jelentése a már megadott - sóját úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat a megfelelő bázissal reagáltatjuk oldószerben, előnyösen olyan körülmények között, hogy a sót csapadék formájában kapjuk meg. Előnyős bázis a kálium-etil-hexanoát, A sót előállíthatjuk közvetlenül a p-nitro-benzil-észterból is úgy, hogy az észtercsoportot katalitikus redukcióval lehasítjuk. A reakciót vizes/szerves oldószerben, például vizet és etil-acetátot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt tartalmazó közegben, fémsó, különösen hidrogén-karbonát jelenlétében folytatjuk le. A fémsót ekvivalens mennyiségben vagy enyhe feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R® jelentése a már megadott - például az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R, Rl és R® jelentése a már megadott, R7 jelentése hidroxil-védőcsoport, Ra jelentése 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport, R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R10 jelentése klór- vagy brómatom. A (VI) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R7 és Ra jelentése a mér megadott - a 2 102 798. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R, R7 és Ra jelentése a már megadott - bázis jelenlétében a (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a már megadott -, majd az R® csoportot tartalmazó aktivált karbonsavval, például a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R® jelentése a már megadott - reagáltatva az (V) általános képletű vegyületek - a képletben R, Rl, R7, Ra és R9 jelentése a már megadott - állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületek - a képletben Rl jelentése a már megadott - egy része ismert, más része új. Az új vegyületek az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatók elő (River and Schalch, Helv. Chem. Acta, Vol. 6, 1923, 605. o. és Reich and Martin. Chem. Berichte, Vol 98, 1965, 2063. o.). A (VII) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a már megadott - és a (VI) általános képletű vegyület - a képletben R, R7 és Ra jelentése a már megadott - reakcióját bázis, előnyösen i 20 pKa-értékű, előnyösen fóm-aminok jelenlétében folytatjuk le. Bázisokként megemlítjük a litium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot, a lítium-6,6,2,2-tetrametil-piperididet, a lítium-ciklohexil-izopropilamidot, a nátrium-amidot. A reakciót általában aprotikus oldószerben, például oxigént tartalmazó szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánbun, glimben vagy diglimben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet például -120 és 30 °C közötti, előnyösen -100 és -40 °G közötti. A (VI) általános képletű vegyületre - a képletben R, R7 és Ra jelentése a már megadott - számítva a bázist például 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a már megadott - a (VI) általános képletű vegyületre - a képletben R, R7 és Ra jelentése a már megadott - számítva 1-1,5 mól, előnyösen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyület - a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott - kevert oldatához inert atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd ugyanebben vagy más oldószerben a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése a már megadott. Az aktivált savszármazékot előnyösen a (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R® jelentése a már megadott - előnyösen a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója során kapott reakcióelegyhez adjuk, előnyösen a (VI) általános képletű vegyületre számítva 1-2 mól mennyiségben. A reakciót előnyösen -80 és 40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, a (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R9 jelentése a mér megadott - a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának hőmérsékletén adagoljuk, majd a reakcióelegyet felmelegítjük vagy hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre vagy kívánt esetben a reakcióelegyet legfeljebb 40 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott (V) általános képletű vegyületben - a képletben R, R1, R7, R5 és R9 jelentése a már megadott - az -SCOR9 csoport a - COOR csoporthoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. Az izomereket elválaszthatjuk és így használjuk fel azokat a következő reakcióban, de ez általában nem szükséges, mivel általában az izomerelegyeket alkalmazzuk. R7 jelentésében a hidroxil-védőcsoport előnyösen olyan csoport, amely az (V) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, R7, Rs és RQ jelentése a már megadott - szintézise során nem károsodik és olyan körülmények között távolítható el, amelyeknél a keletkező (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott - stabil. A (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, Rs, és R9 jelentése a már megadott - proton-forrás jelenlétében, például hidrogén-klorid, vizes hid rogén-klorid-oldut vagy vizes hidrogénfluorid-oldat jelenlétében stabil. Ennek meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
