192812. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6,11-dihidro-dibenzo [b,e] oxepin-11-on előállítására
3 192812 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képle tű 6,ll-dihidro-dibenzo(b,e)oxepin-ll-on előállítására. E vegyület kiindulási anyaga a (II) képletű doxepin szintézisének, mely a terápiában bevált, depresszió- és szorongásellenes, valamint újabban gyomorfekélyellenes gyógyszer. Az (I) képletű termék előállítására az irodalomban több eljárás ismert. Az egyik módszer szerint (J. Org. Chem. 27, 230 (1962)] 2-(fenoxi-metil)-benzoesavat nagy feleslegben vett polifoszforsavval 9 órán ót 170 °C-on kezelnek, és az így kapott keverékből extrahálják az (I) képletű nyersterméket. E módszer hátránya a hosszú reakcióidő, a magas hőmérséklet, valamint az erélyes polifoszf or savas kezelés következtében beálló kátrányosodás. A kátrány a reakcióelegyet erősen szennyezi, s így a tiszta termék előállítása céljából igen jó vákuumban kell desztillációt végezni, majd a kapott terméket kristályosítással tovább tisztítani. Mindezek a körülmények az eljárás ipari méretű kivitelezését nehézkessé és költségessé teszik. Egy másik módszer szerint (1 279 682) számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) az (I) képletű ketont úgy állítják elő, hogy a 2-(fenoxi-metil)-benzoesavat polifoszforsav-etilészterrel ciklizálják 100 °C-on, 30 percig. Az eljárás hozama nyerstermékre számítva 85%-os ugyan, a megfelelő tisztasági fok elérése céljából azonban a kapott terméket többször át kell kristályosítani, és így tiszta termék hozama 60% alá csökken. E leírásban közölt másik módszer értelmében a gyűrüzárást 2-(fenoxi-metil)-benzoil-kloridból kiindulva végzik, magas hőfokon, nitrogénatmoszférában történő ömleBztéssel. A melléktermékek jelentős mennyisége miatt a hozam itt is alacsony - mintegy 61% -, s ezt a nyersterméket is át kell még kristályosítani. E módszer ugyanezen leírásban közölt változata szerint a ciklizélást ömlesztés helyett xilolos forralással végzik és így 80%-os hozammal jutnak az (I) képletű nyerstermékhez. Tiszta termék előállítása céljából azonban a kapott nyersterméket 6,7 Pa nyomáson le kell desztillálni. Az (1) képletű keton előállítására további eljárást közöl a 3 420 851 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ennek értelmében a 2-(fenoxi-metil)-benzoesavat trifluor-ecetsav-anhidriddel ciklizálják. Ekkor a hozam 75%-os, és nincs szükség vákuumfrakcionálásra. Az eljárás ipari kiaknázását a költséges gyűrűzáró reagens nagy mennyisége hátráltatja. Végül az (1) képletű vegyület előállítható olyan módon is, hogy a 2-(fenoxi-metil)-benzoil-kloridot szublimált alumínium-kloriddal ciklizálják (Bér. 83, 367 (1950); J. Am. Soc. 73, 1673 (1951)]. A hozam 2-(fenoxi-metil)-benzoesavra számítva 65-73%. E módszer ipari megvalósítását az nehezíti, hogy oldószerként a rendkívül tűz- és robbanásveszélyes, mérgező szén-diszulfidot használják. Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, melynek segítségével ipari méretben is könnyen, jó hozamokkal, olcsó vegyszerek alkalmazásával valósítható meg az (I) képletű keton előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy a nyers 2-(fenoxi-metil)-benzoil-klorid (I) képletű vegyületté történő átalakítása az eddig ismert módszereknél előnyösebben valósítható meg katalitikus mennyiségű vasvagy földfémcsoportbeli fém vagy e csoportokhoz tartozó fémek oxidja alkalmazásával. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 6,11-dihidro-dibenzo(b,e)oxepin-ll-on előállítására 2-(fenoxi-metil)-benzoesavnak tionil-kloriddal való reagáltatása útján kapott, nyers 2-(fenoxi-metil)-benzoil-klorid ciklizálásával, amely abban áll, hogy a 2-(fenoxi-metil)-benzoil-klorid ciklizálását valamely aromás szénhidrogénben, 70 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű vaspor vagy alumíniumoxid jelenlétében végezzük. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a 2-(fenoxi-metil)-benzoesavat benzolos oldatban tionil-kloriddal reagáltatjuk, s az oldószer és a tionil-klorid fe’eslegének lepárlása után kapott nyers savkloridot benzolos oldatban vaspor, mint katalizátor jelenlétében, melegítve ciklizáljuk. A találmány szerint egy másik előnyös megoldás, ha vaspor helyett alumínium-oxidot használunk katalizátorként. A találmány szerinti eljárás az eddig ismert ejárásokkal összehasonlítva több előnynyel rendelkezik: a gyűrűzárási reakcióhoz nem szükséges sem nagy mennyiségű, költséges reagens, sem magas hőmérséklet; a gyűrűzárási reakcióhoz a savklorid nyers lepárlási maradék formájában felhasználható; a gyűrűzáráshoz alkalmazott kis mennyiségű, olcsó katalizátor regenerálása felesleges; a reakcióidő rövid, a melléktermékek képződése kisméretű, s ezért a nyerstermék tisztítása desztilláció nélkül, kristályosítással is elvégezhető. Mindezek alapján az eljárás ipari kivitelezésre alkalmas. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 6,84 kg (30 mól) 2-(fenoxi-metil)-benzoesav és 10 1 benzol elegyéhez keverés közben 30-40 °C-on 8,85 kg (74 mól) tionil-kloridot adagolunk, majd a hőmérsékletet körülbelül 20 perc alatt 70-80 °C-ra növeljük, majd a gázfejlódés lassulása után 85-90 °C-on egy órán át keverjük. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk. Az clajszerű formában visszamaradó savkloridot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
