192804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optokailag aktív imidazolil-propanol-származékok előállítására
5 192804 6 ummal, fémlítiummal) vagy valamely alkálifémhidriddel (például nátriumhidriddel) reagáltatjuk folyékony közegben. Az (I) általánoB képletnek megfelelő optikailag aktív imidazolilpropanol vegyületet a B/ reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk. Ezt a módszert B/ módszernek nevezzük. A B/ módszer szerint a (VIII) képletű racém epoxidot először valamely optikailag aktív savval, például a (IX) képletű tiokarbonsavval reagáltatjuk közömbös oldószerben -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten és így a (Xa’) és (Xb’) képletű tioészterek 1:1 diasztereomer elegyét kapjuk. A (VIII) képletű racém epoxid ismert a 12 372/1981 és 106 666/1982 számú közzétett japán találmányi leírásokból. A (IX) képletű optikailag aktív tiokarbonsavat a megfelelő (III) képletű karbonsavkloridból állíthatjuk elő oly módon, hogy az utóbbit kálium- vagy nátriumhidroszulfittal reagáltatjuk közömbös oldószerben, így valamely szénhidrogénben (például benzolban, toluolban) vagy alkoholban (például metanolban, etanolban) körülbelül -10 #C és 10 ®C közötti hőmérsékleten (Org. Synthesis, Col. Vol. III, p. 116). A (IX) képletű optikailag aktív tiolkarbonsavat csupán jellegzetes példaként említettük és más optikailag aktív tiolkarbonsavakat, így (+)-oc-metoxi-«c-( trifluormetilfenil)-tioecetsavat és L-mentoxitioecetsavat is használhatunk. Ezeket az optikailag aktív tiokarbonsavakat az A-SH általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyben A jelentése az előzőekben megadott. Alkalmas szerves oldószerek a szénhidrogének (például hexán, benzol, xilol), alkoholok (például metanol, etanol, izopropanol), halogénezett szénhidrogének (például diklórmetán, kloroform, 1,2-diklóretán), ketonok (például aceton, metiletilketon), éterek (például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán), észterek (például etilacetát), amidok (például N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid) és hasonló közömbös oldószerek. A (IX) képletű optikailag aktív tiokarbonsavat szokásosan mólegyenértéknyi mennyiségben vagy kis feleslegben használhatjuk a (VIII) képletű racém epoxidhoz viszonyítva. Az 1:1 arányú diasztereomer-elegyból a (Xb’) képletű (R)-izomert elkülönítjük és önmagában ismert hagyományos elválasztási módszerrel, így frakcionált kristályosítással összegyűjtjük. A frakcionált kristályosításhoz közömbös oldószert, így alkoholt (például metanolt, etanolt, izopropanolt) vagy valamely szénhidrogént (például n-hexánt, benzolt, toluolt, xilolt) használhatunk. A legkedvezőbb módszer a kívánt (Xb’) képletű (R)-izomer előállítására abban áll, hogy a reakciót a (VIII) képletű racém epoxid és az optikailag aktív (IX) képletű tiokarbonsav között a frakcionált kristályosításhoz használható oldószerben játszatjuk le. Ebben az esetben az (R)-izomer kristályait kiválasztjuk a reakciórendszerből a reakció befejeződése után és szűréssel könnyen öszszegyüjtjűk. Az elkülönített (Xb’) képletű (R)-izomert ezután valamely bázissal kezeljük közömbös oldószerben körülbelül -10 ®C ób 100 °C közötti hőmérsékleten közömbös légkörben (például nitrogéngáz vagy argongáz atmoszférában) és így a (XI) képletű imidazoliltiolt kapjuk. Bázisként valamely alkálifémhidroxidot (például lítiumhidroxidot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot), alkálifémkarbonátot (például nálriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkálifémalkoholátot (például nátriumetilátot, nátriummetilátot), alkálifém- hidrogénszulfidot (például nátrium-hidrogénszulfidot, kálium-hidrogénszulfidot) ammóniát, szerves aminokat (például monometil -amint, dietilamint, trietilamint) és hasonló bázisokat használhatunk. Közömbös oldószerek például a víz, alkoholok (így a metanol, etanol, izopropanol), ketonok (például az aceton, metiletilketon), éterek (dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán), amidok (például N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetáraid ) és hasonlók. Ezeknek az oldószereknek az elegyei szintén használhatók. A bázis mennyisége szokásosan 1 mólnál nem kevesebb, előnyösen 1-20 mól egy mól (Xb) képletű (R)-izomerre számítva. Ezután a (XI) képletű imidazoliltiolt valamely általános (XII) képletű alkilező szerrel- melyben n jelentése 3 vagy 4 - reagéltatjuk előnyösen bázis jelenlétében közömbös oldószerben és így a tényleges optikailag aktív (I) képletű imidazolilpropanol-vegyületet kapjuk. A (XII) általános képletnek megfelelő alkilező szernél X halogénatomot (például klór-, bróm-, vagy jódatomot), alkilszulfoniloxicsoportot (például metilszulfoniloxicsoportot) vagy arilszulfoniloxicsoportot (például benzolszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxicsoportot) képvisel. Bázisok például alkálifémhidroxidok (például litiumhidroxid, nátrium -hidroxid, káliumhidroxid), alkálifémkarbonátok (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát), alkálifémek (például lítium, nátrium, kálium), alkálifémhidridek (például nátriumhidrid), tercier aminok (például piridin, trietilnmin) és hasonló bázisok lehetnek. Közömbös oldószerként szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt) klórozott szénhidrogéneket (például metilénkloridot, kloroformot, 1,2- -diklóretánt), valamely alkoholt (például metanolt, etanolt, izopropanolt), ketont (például acetont, metiletilketont), étert (például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt), észtert (például etilacetátot), amidot (például N,N-diraetilformamidot, N,N-dimetilacetamidot), vizet és hasonló oldószereket alkalmazunk. A (XII) általános képletű alkilező szer mennyisége több, mint 1 mól, előnyösen 1-10 mól, egy mól (XI) képletű imidazoliltiolra számítva. A bázis mennyisége szokásosan több, mint 1 mól, előnyösen 1-30 mól egy mól (XI) kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
