192804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optokailag aktív imidazolil-propanol-származékok előállítására
7 192804 8 letû imidazoliltiolra számítva. A reakcióhómáraéklet szokásosan -20 °C felett van, előnyösen -20 #C-tól 100 °C-ig terjed. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet kényelmesebben és előnyösebben állíthatjuk elő oly módon, hogy a (Xb) képletű (R)-izomert egymást követően a bázissal és a (XII) képletű alkilező szerrel kezeljük egyetlen reakcióedényben a közbensőleg képződő (XI) képletű imidazoliltiol elkülönítése nélkül. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyülel kinyerésének a módja a reakcióelegyből függ az alkalmazott reagensek tulajdonságaitól, és a kinyerést általában úgy végezzük, hogy a reakcióelegyből az oldószert lepárlással eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk éB az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet valamely megfelelő vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. Az ily módon előállított (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol-vegyületet savaddiciós Bójává alakíthatjuk valamely Bavval (például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, szorbinsavval, tejsavval vagy oxálsavval) való kezelés útján. Az (I) általános képletnek megfelelő optikailag aktív imidazolil-propanolvegyületeket a betegeknek orálisan vagy parenterálisan adjuk be rendszerint gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot és valamely nem-mérgező hagyományos gyógyszerészeti vivóanyagot tartalmaznak. Ezek olyan anyagok lehetnek, amelyek alkalmasak orális vagy parenterális beadásra és nem reagálnak a hatóanyaggal. A gyógyszerkészítmények szokásos adagolási formákban készülnek és tabletták, kapszulák, granulátumok, finom-granulátumok, porok, szirupok, szuszpenziók, emulziók, kúpok, injekciók és hasonlók lehetnek. Ezeket a gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel állítjuk elő, amelyekhez a hatóanyagon kívül vivóanyagokat, töltőanyagokat kötőanyagokat, stabilizáló szereket és hasonlókat használunk. Injekciók előállítására a hatóanyagot injekciós célra tisztított vízben oldjuk, amely adott esetben más adalékokat, így izotóniás szereket (például glükózt, konyhasót), puffer-anyagokat, szolubilizáló szereket, pH beállítására alkalmas anyagokat vagy tartósító szereket tartalmaz. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol hatóanyagok mennyisége adagolásnál változhat a beadás módjával, ezenkívül függ a beteg korától és súlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától és ha- Bonló tényezőktől. Orális beadásnál felnőttnél a szokásos napi adag 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyag gyógyszerkészítmény alakjában. Ezt a mennyiséget naponta egyszer vagy a napra elosztva kétszer vagy többször is beadhatjuk. Injekció beadása esetén felnőttnek szokásosan 10-400 mg, előnyösen 20-200 mg hatóanyagnak megfelelő injekciós készítményt fecskendezünk be naponta egy alkalommal vagy naponta két vagy több alkalommal. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. í. példa (S) —3—/ /S/-2-(i -lilórfenilj-izovaleriloxi 1- -2- (2,4-dik lórié nil) - I -(im idézői -1 - il)-2-propanol (IVa1) és (R)-3-|/S/-2~(4~klórfeniU-izovaleriloxi 1-2-( 2,4-di klór fenil) -1—íimidazol-1- jl)-2-propanol íiVb’) előállítása 7 g (0,024 mól) 2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l~il)-2,3-propándiol (II) és 2,39 g (0,03 mól) piridin 120 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött oldatéhoz 15 perc alatt hozzáadjuk 6,19 g (0.027 mól) (S)-2-(4- klórfeiiil)-izovalerilklorid (III) 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keletkező elegyet 0-10 °C-on 1 óra hosszat és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot előbb 20 ml lOX-os nátriumhidroxid-oldattal, utána pedig vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely (S)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2- -(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol (IVa') és (R)-3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2~(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2- propanol (IVb’) elegye. Az elegy mennyisége 10,1 g, amely 93%-os kitermelésnek felel meg. NMR (CDCh) i:0,53 (3H, d, J=7Hz), 0,75 (3H, d, J=7Hz), 1,9-2,3 (1H, m), 2,95 (1H, d, J=10Hz), 4,2-4,6 (2H, m), 4,80 és 4,40 (mindegyik 0,5H, d, J«»=14Hz), 4,83 ób 4,38 (mindegyik 0,5H, d, J*e«=14Hz), 6,7-?,5‘ (10 Hz). ‘ i Az olajos elegyet nagy teljesítményű kis nyomású kromatográfiával kezeljük szilikagá-' len (600 g Lichroprep Sí 60), az eluáláBÍ- 0,4 tf %-os metanol/kloroform-eleggyel vá- • gezzük. Ily módon 3,5 g (IVa1) képletű (S)~ -3-[/S/-2-(4-klórfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4- -diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk az első frakcióból kristályos termék alakjában, amely 145-146,5 °C-on olvad. Kitermelés 34,7%. [cc]B” +60,5 °C (c = 1,0, metanol). Elemi analízis CuHajChNzCh képletre Számított' C 57,34; H 4,78; N 5,82X Talált: C 57,53; H 4,81; N 5,75% Emellett 3,1 g /R/-3-[(S)-2-(4-klérfenil)-izovaleriloxi]-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk [amely (IVb1) képletnek felel meg] a harmadik frakcióból kris5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
