192804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optokailag aktív imidazolil-propanol-származékok előállítására
3 192804 4 A találmány optikailag aktív ú,i imidazolil-propanol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az optikailag aktív imidazolil-propanol-származékok az (I) általnoa képletnek felelnek meg. Ebben a képletben n értéke 3 vagy 4 egész szám. A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására is. Az optikailag aktív imidazolil-propanol-származékok gombaellenes készítmények hatóanyagaiként használhatók. Az (I) általános képletnek megfelelő imidazolil-propanol-vegyület racém elegyéről tudott, hogy gombaellenes hatású (106 666/1982 számú japán találmányi bejelentés). Hatásosabb vegyületek kidolgozása végett kiterjedt kutatásokat végeztünk és azt találtuk, hogy az imidazolil-propanol (R)-izomerje nagyon aktív. Candida-fertőzésnél egéren az (R)-izoraer jóval hatásosabbnak bizonyult a halálozás csökkentése terén, mint a megfelelő racemát vagy az (S)-izomer. így tehát az (R)-izoraer különösen hasznos gombaellenes készítmények hatóanyagaként. Az (I) általános képletű optikailag aktív imidazolil-propanol vegyületet, az (R)-izomert, az A/ reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. Ezt a módszert A/ módszernek nevezzük. Az A/ módszer szerint a (II) képletű racém dióit először a (III) képletű optikailag aktív savkloriddal reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében, szokásosan közömbös oldószerben és így a (IVa1) és (IVb1) képletű észterek 1:1 arányú diasztereomer elegyét kapjuk. A (II) képletű racém diói a 149 274/1982 számú közzétett japán találmányi leírásban, míg az optikailag aktív (III) képletű savklorid a J. Synthetic Organic Chemistry, Japan, 38, 1151-1162 (1980) irodalmi helyen van leírva. A (III) képletű optikailag aktív Bavklorid csupán példa és más optikailag aktív savkloridokat is használhatunk. Más ilyen alkalmas optikailag aktív savkloridok a (+)-<*-metoxi-oc-trifluormetil-fenilacetil-klorid, L-metoxiacetilklorid és hasonló savkloridok. Ezeket az optikailag aktív Bavkloridokat az A-Cl általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyben A egy optikailag aktív savgyök. Tercier aminként például a piridinl, N,N-dimetilanilint, trietil-amint és hasonló aminokat említhetünk meg. Közömbös oldószerek például az éterek (például tetrahidrofurán, dime toxie tán), halogénezett szénhidrogének (például a kloroform, diklórmetán), aromás szénhidrogének (például a benzol, toluol) lehetnek. A (II) képletű racém diói és a (III) képletű optikailag aktív savklorid mólegyenértékaránya szokásosan 1:1 és 1,5:1 között van. A tercier amin menynyiBége szokásosan 1-1,5 mólegyenértéknyi a (III) képletű optikailag aktív savkloridhoz viszonyít vu. A roakcióhőniérséklet szokásosan 0 °0 és 30 "0 között van. Az így kapott 1:1 diaszlereomer-elegy bői a (IVb’) képletű (R)-izomert elkülönítjük és összegyűjtjük önmagában ismert hagyományos elválasztási módszerekkel, így uzilikugél oszlopon kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással. A frakcionált kristályosításnál használható oldószerek például az alkoholok (így a metanol, etanol, izopropanol), éterek (így a dietiléter, tetrahidrofurán), szénhidrogének (így a hexán, benzol, toluol), halogénezett szénhidrogének (így az 1,2-diklóretán, diklórmetán), aceton és hasonló oldószerek. Ezután a (IVb') képletű (R)-izomert valumely bázissal hidrolizáljuk vizes közegben és így Bz (V) képletű optikailag aktiv dióit kapjuk. Bázisként például valamely alkálifémhidroxidot (például nétriumhidroxidot, káliumhidroxidot) használunk. Az alkálifémhidroxid mennyisége 1-5 mólegyenértéknyi a (IVb1) képletű (R)-izomerre számítva. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0-80 °C, előnyösen 0-30 °C tartományban van. Kívánt esetben a reakcióközeg tartalmazhat valamely szerves oldószert (például metanolt, etanolt), étert (például tetrahidrofuránt, dioxánt) és hasonló oldószereket. Az optikailag aktív (V) képletű dióit ezután metánBzulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ezt követően pedig valamely alkáliéval kezeljük és így (VI) képletű epoxidot kapunk. Az optikailag aktív (V) képletű dióit előnyösen bázikus oldószerben (például piridinben, trietilaminban) oldjuk és metánszulfonilkloriddul reagáltatjuk 0-20 °C, előnyösen 0-5 ®0, hőmérsékleten és valamely alkália (például kéliumhidroxid, nátriumhidroxid, nétriurometoxid, nátriumctoxid) valamely oldószerrel (például metanollal, etanollal, benzollal, toluollal, tétrahidrofuránnal, dioxánnal) készített oldatát vagy Bzuszperiziójál, előnyösen metanoloB káliumhidroxid-oldatot, adjuk hozzá 0-10 »0 hőmérsékleten, ezt követően pedig az egészet 10-20 °C-on keverjük 1-3 óra hosszat és Így a (VI) képletű epoxidot kapjuk. Az optikailag aktív (VI) képletű epoxidot ezután egy fémsó formájában lévő (VII) általános képletű idollal reagáltatjuk - amelyben n jelentése 3 vagy 4 - közömbös oldószerben és így a tényleges optikailag aktiv (I) képletnek megfelelő imidazolilpropanol-vegyületet kapjuk. A (VII) képletű tiolvegyület mennyisége szokásosan 1-3 mólegyenértéknyi a (VI) képletű epoxidra számítva. Közömbös oldószerként valamely étert (például tetrahidrofurénl, diinetoxietánl), dimelilformamidot és hasonlókat használunk. A reakcióhómérséklet szokásosan 0-100 ®C, előnyösen 0-30 ®C, tartományban van. A reakció előtt a (VII) képletű tiolvegyiiletet fémsó formává alakítjuk, és az átalakulást úgy érhetjük el, hogy a (VII) képletű tiolvegyületet mólegyenértéknyi alkálifémmel (például fémkáliummal, fémnátri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
