192803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glükozidok előállítására
11 192803 12 Az (Ib) vegyület kétszer annyira hatékonynak bizonyul, mint a DNR és kb. másfélszer kevésbé hatékonynak, mint a 4-dm DNR; a Mx TD koncentrációban végzett összehasonlítás arra mutat, hogy a vogyiilet kevésbé aktív, mint a DNR és a 4-dm DNR. Az (Id) vegyület kb. 5-ször annyira hatékony, mint a DX. A P388 leukémiával szembeni aktivitás jó, de a DX-énél alacsonyabb. A 6. táblázatban mutatjuk be azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyeket i.v. transzplantált Gross leukémiát hordozó és a daganat átültetését követő napon i.v. kezelt C3H/Me egerekkel végeztünk. Mind az (Ib), mint az (Id) vegyület toxikusabbnak és hatékonyabbnak mutatkozik, mint a kiindulási vegyületek. Az MxTD értékek összehasonlítása arra mutat, hogy aktívabb, mint a DNR és a (Id) jó tumorgátló hatással rendelkezik, amely ugyanolyan nagyságrendű, mint a DX-é. Az (Ib) és (Id) vegyületet tovább vizsgáltuk az orális aktivitás meghatározására, i.v. transzplantált Gross leukémiával szemben, i.v. adagolt DNR-rel és DX-szel és orálisan bevitt 4-dm-DNR-rel összehasonlítva. A 7. táblázatban bemutatott adatok arról tanúskodnak, hogy az (Ib) vegyület jó tumorgáltó hatással rendelkezik, orálisan az 1. napon adagolva és ez az aktivitás i.v. injektált 4-dm-DNR-ével (amelyről mór kimutattuk, hogy orálisan beadagolva aktív) és DNR-ével hasonlítható össze. A 7. táblázatban adatokat közlünk az (Id) vegyület tumorellenes aktivitására vonatkozóan arra az esetre vonatkozóan is, ha azt orálisan adagoljuk az 1. napon vagy 1, 2, 3 nappal a daganat átültetése után. Az 1. napon adagolva az (Id) vegyület MxTD értéknél kevésbé aktív, mint a DX, i.v. bevitel esetén. Más kezelési séma (1, 2, 3) alkalmazása esetén azonbun a vegyület tumorellenes 5 aktivitása magasabb, mint az i.v. adagolt DX-é. 1. táblázat 10 Telep-növekedést gátló hatás Hela sejtekkel 15 szemben, in vitro (a kezelés óra) időtartama: 24 Vegyület Dózis (mg/ml) %a IDso (mg/ml) DNR 2.5 12 12.5 74 kb. 16 20 6.2 106 (Ha) 400 146 vegyület 100 136 400 25 143 6.2 127 25 1.5 120 DX 25 24 kb. 10 12.5 40 6.2 69 (He) 400 4 30 vegyület 100 33 kb. 50 25 65 6.2 68 1.5 86 35 a A telepek száma a kezeletlen kontroll X-ában. 2. táblázat Tumorellenes aktivitás asciteses P388 leukémiával szemben. Kezelés i.p. az 1. napon Vegyület Dózis (mg/kg) T/Ca X LTS" Toxikus elhullásc DNR 2.9 160 0/10 0/10 4.4» 165-170 0/10 0/20 6.6d 150-160 0/10 7/20 (Ha) vegyület 75 120 0/5 0/5 100 90 0/10 1/10 DX 4.4d 220-227 2/18 0/18 6.6* 227-305 2/26 0/26 10* 268-610Í. 7/26 3/26 (IIc) vegyület 17.6 118 0/8 0/8 23 127 0/7 0/7 30» 125-136 0/17 0/17 45 130 0/10 0/10 67.5 140 0/10 0/10 100 150 0/7 0/7 a átlagos túlélési X-ában idő a kezeletlen kontroll C elhullott egereken autopsziás leletek alapján értékelve b hosszú időn (60 napig vagy ennél hosza két kísérlet adatai (tartomány) szabb ideig) át túlélők 65 « f.: három kísérlet adatai (tartomány) felett 7
