192803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glükozidok előállítására
3 192803 4 A találmány tárgya: eljárás antraciklin-glükozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható antraciklon-glükozidok az (A) általános képletnek felelnek meg - ebben a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Ra hidrogénatom vagy metoxicaoport, X hidroxilcsoport és Y hidrogénatom vagy X és Y együttesen egy második C-C kötést képvisel; azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, Ra csak hidrogénatomot jelenthet. Az {A) általános képlet az (I) és (II) általános képletű sntraciklon-glükozidokat foglalja magában; e képletekben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Ra jelentése hidrogénatom vagy metoxicaoport. A találmány szerinti, új (A) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyik változata abból áll, hogy egy (III) általános képletű antraciklinont - e képletben Rí jelentése hidroxilcsoport és Ra hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent - vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és elószór szobahőmérsékleten terc-butil-klór-difenil-szilánnal reagáltatunk imidazol jelenlétében, majd a kapott megfelelő 14-terc-butil-difeníl-szilil-ótert vízmentes metilén-kloridban a (IV) képletű 3,4-di-0-acetil-2,6- -didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-klóroddal kondenzáljuk, higany-bromid, higany-oxid és molekulaszita jelenlétében, a kapott (V) és (VI) általános képletű védett antraciklín-glükozidok elegyét - e képletben Rí jelentése terc-butil-difenil-ezilvloxi-csoport és Ra hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként toluol/aceton (1:1 térfogat/térfoga) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védőcsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységről katalitikus mennyiségű nátrium-metoxiddal, metanolban végzett kezeléssel eltávolítjuk és ezt kővetően a 14-terc-butil-difenil-szilil védőcsoportokat tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban végzett kezeléssel távolítjuk el, Így a tiszta (I) és (II) általános képletű vegyűleteket kapjuk, amelyekben Rí jelentése hidroxilcsoport és Rí hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel. A másik lehetséges eljárásváltozat szerint egy (III) általános képletű antraciklinont - ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rj hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel - metilén-kloridban oldunk és ezűst-trifluormetsn-szulfonát és molekulaszita jelenlétében a (IV) képletű 3,4-di-0-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) és (VI) általános képletű védett glükozidok elegyét - a képletekben Rí hidrogénatomot és R2 hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védócsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységról eltávolítjuk 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten. így olyan (I) és (II) általános képletű vegyűleteket kapunk, amelyekben Rí hidrogénatomot és R2 hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent. A kiindulási anyagként alkalmazott antraciklinonok részben ismert vegyületek: a daunomicinon [(III), Ri = H, Ra =0CHa, a kővetkezőkben (Illa)] és a 4-demetoxi-daunomicinon [(III), Ri = Ra = H, a kővetkezőkben (Illb)], részben új vegyületek: 14-0-(terc-butil-difenil-szilil)-ad riamicinon [ (III), Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Ra = OCHa, a kővetkezőkben (lile)] és a 14-0-(terc-butil-difenil-szili])-4-demetoxi-adriamicinon l(III), Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Ra = H, a következőkben (Ilid)], A (lile) és (Ilid) vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy az ismert adriamicinont ill. 4-demetoxi-adriamicinonl terc-butil-difenil-klórszilánnal kondenzáljuk vízmentes dimetil-formamidban, szerves bázisként imidazol jelenlétében. A terc-butil-difenil-szilil védőcsoport azért alkalmazható előnyösen, mivel a kondenzáció és az acetil védócsoport (védócsoportok) eltávolítása nem befolyásolja és tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel könnyen lehasítható. A másik kiindulási anyag, a (IV) képletű védett klórozott cukor ugyancsak ismert vegyüld (H.S. El Khadem et al., Carbohydr. Res. 58, 1977, 230). A kondenzáció módosított Könígs-Knorr reakciókörülmények között hajtható végre, mégpedig oly módon, hogy a (III) általános képletű antraciklinont oldószerben oldjuk és heterogén fázisban - higany-bromid és higany-oxid katalizátor alkalmazása mellett - vagy homogén fázisban - ezüst-trifluor-metánszulfonát-katalizátor alkalmazása mellett - reagáltatjuk a (IV) képletű klórozott cukorral. Az (V) és (VI) általános képletű antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk. Közelebbről: ha a (Illa) antraciklinont alkalmazzuk, az (Va) (Ri = H, Ra = -OCH3) és (Via) (Ri = H, R2 = -OCHj) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (111b) antraciklinont alkalmazzuk, az (Vb) (Rj : R : H) ée (VIb) (Ri = R2 = H) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (lile) antraciklinont alkalmazzuk, az (Ve) (Rí = terc-butil-difenil— 8 zililoxi, Ra = -OCHa) és (VIc) (Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, R2 = -OCHa) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk, és ha a (Ilid) antraciklinont alkalmazzunk, az (Vd) (Ri = terc-butil-difenil-szililoxi, Ra = H) és (VId) (Rí = terc-butil-difenil-szilioxi, Ra = H) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
