192803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin-glükozidok előállítására
5 192803 6 Az (Va) éa (Via), (Vb), ás (VIb), (Ve) és (VIc), valamint az (Vd) éa (VId) antraciklin-glükozid keverékek frakcionélt kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel választhatók szót komponenseikre. Ha az (Va), (Vb), (Via) vagy (VIb) képletü termékből eltávolítjuk az acetíl védőcsoportot (védőcsőportokat) - metanolban katalitikus mennyiségű nátrium-metiláttal vagy vizes nátrium-hidroxid oldattal végzett kezeléssel -, a következő antraciklin-glükozidokat kapjuk: 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)-daunomicínon [(I), Ri = H, Ra = -OCH3, a következőkben: (la)], 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozilJ-daunomicinon, [(I), Ri = Ra = H, a következőkben: ( I b) ], 7-0- ( 2,3,6-tridezoxi-alf a-L-eritro-hex--2-én-piranozil)-daunomicinon, [(II), Ri = H, Ra ~ -OCHa, a következőkben (Ila)l és 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-én-piranozil)-daunomicinon [ (II), Ri = Ra = H, a következőkben (Ilb)]. Ha az (Ve), (Vd), (VIc) ill. (VId) képletü vegyületekből a fent leírt módon eltávolítjuk az acetil védőcsoportot (védőcaoportokat), majd a tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban végzett kezeléssel a terc-butíl-difenil-szilil védőcsoportot, a következő antraciklin-glükozidokat kapjuk: 7-0-(2,6- -didezo3d-alfa-L-8rabino-hexopiranozil)-acíriamicinon [(I), Ra = -OH, Ra = -OCH3, a következőkben (Ic)], 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)adriamicinon, [(I), Ri = -OH, Ra = H, a következőkben (Id)], 7-0-(2,3,6-tridezoxialfa-L-eritro-hex—2-én-piranozil)adriamicinon, [(II), Rí = -OH, Ra = -OCH3, a következőkben (IIc)J és 4-demetoxi-7-0- (2,3,6-tridezoxi-alfa-L-erítro-hex—2-énpiranozil)-adriamicinon, [(II), Rí = -OH, Ra = H, a kővetkezőkben (Ild)]. Az (la) és (Ic) képletü vegyületek ismertek, ezeket 8 128 252 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben, amely Magyarországon is be lett jelentve és T/30 721 számon közzé lett téve, írtuk le. A többi (I) és (II) általános képletü antraciklin-glükozid - azaz az (lb), (Id), (Ha), (lib), (Ile) és (lid) képletü vegyületek - újak és ezek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek - az (la) és (Ic) képletü vegyületekhez hasonlóan - olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján hasznosan alkalmazhatók bizonyos tumorok kezelésére állatokban, ennélfogva a találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy (lb), (Id), (Ha), (lib), (Ile) vagy (lid) képletü vegyületet tartalmaznak, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval vagy vivőanyaggal együtt. A következő példák közül a 3-6. számú a találmány szerinti eljárást mutatja be, az 1. és 2. számú pedig egyes kiindulási anyagok előállítását szemlélteti. 1. példa A 14-0-(terc-butil-difenil-szilil)-adriamicinon (lile) előállítása 0,414 g adriamicinont 20 ml vízmentes dimetil-fortnamidban oldunk és az oldatot 0,28 ml terc-butil-difenil-klórBzilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen ét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 200 ml vizet és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, Bzűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát:toluol (1:2 tér/.) oldószerelegyet alkalmazva. A tiszta (lile) vegyület (0,46 g) o.p.-ja 208-209 °C FD-MS: m/z 652 (M*). PMR (CDCh): pl. 1,14 delta (s,) CHah-C-), 3,98 delta (s, CHaO-) és 4,98 delta (s, CHa-Si-). 2. példa A 4-demetoxi-14-0-(terc-butil-difenilszilil)-adriamicinon (Ilid) előállítása 0,385 g 4-demetoxi-adriamicinont 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 0,3 ml terc-butil-difenil-klórszilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluol:aceton (95 : 5 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. A tiszta (Ilid) vegyűlet (0,6 g) o.p.-ja 101-102 °C. FD-MS: Mm/z 622 (M*). PMR (CDCh): pl. 1,13 delta (s) (CHa)a-C-), 3,41 delta (d, OH-C-7), 4,87 delta (s, CHa-Si-), 5,24 delta (ra, C-H-7). 3. példa A 7-0- (2,6-d idezoxi-alfa- L-arabi no- hexopíranozil)-daunomicinon (la) és a 7-0- -(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil-daunomicinon (Ha) előállítása 2 g daunoraicinont (Illa) 200 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 30 ml metilén-díkloridban oldva 1,25 g 3,4-di-0-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloridot (IV), 12 g molekulaszitál (4A, Merck). Az elegyet 1,28 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
