192799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gördülékeny kristályos oxitetraciklin-hidroklorid előállítására
2 192799 3 A találmány tárgya egyszerű, ipari méretekben kivitelezhető eljárás gördülékeny oxitel raciklin-hid roklorid előállítására. Az oxitetraciklin-hidroklorid a lefraciklinek csoportjába tartozó széles hatásspektrumú antibiotikum, amelyet alkalmaznak mind a humán, mind az állatgyógyászatban, valamint intermedierként gyógyászati célra megfelelő tisztaságii egyéb oxitctraciklin származékok szintézisénél mint kiindulási anyagot. Az oxitel,raciklin-hidroklorid szilárd formában polimorfizmust mutat, amennyiben két különböző kristályformája ismert. Az egyik egy hosszú tűki'istályos termék, mig a másik egy zömök ort.orombikus lemezekből álló kristálytömeg, amely vizet nem tartalmaz, [Ann. New York Acad. Sei., 53 (1950-51) 229.; J. Am. Chem. Soc., 7J (1951) 4211., 74 (1952) 841.] és ha megfelelő töménységű oldatból kristályosodik ki, úgy a kristályforma lemezei összenövéssel gömbalakú formátumot alkotnak. ► Ezen gördülékeny gömbformátumú kristályokat alkotó termék megfelelően alkalmas gyógyszerkészítményekben, mert szemben a fűkristályossal nem higroszkópos, elektrosztatikusán nem töltődik fel, - igy könnyebben kezelhető, hiszen jobban tölthető a gyógyszerkiszerelő gépeken -, továbbá a víztartalma egyszerű szárítással gyorsan a hivatalos gyógyszerkönyvekben előirt 2%-os érték alá csökkenthet/), mig a tű kristályos termék vákuumban, 50 "C-on is csak hosszabb idő alatt, szárítható a megkívánt értékre. A gömbalaknak további előnye az, hogy a súlyhoz képest csökkenti a felület nagyságát, ami különböző károsító tényezők mint nedvesség és fény hatását csökkenti, azaz a stabilitása nagy. Ismert módszerek szerint, a tűkristályos oxitetraciklin-hidrokloridot úgy állítják elő, hogy az oxitctraciklin oldatához sósavat (718 020 sz., 718 032 sz. angol szabadalmi leírások; 2 51G 080 sz. amerikai egyesülL államokban szabadalmi leírás) vagy alifás alkoholban oldott sósavgázf (63-2331 sz., 63-8881 sz. belga szabadalmi leírások; 143 911 sz. magyar szabadalmi leírás), vagy metanolos alkáliföldfém-kloridos oldatot adnak (2 658 078 sz., 2 873 276 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; 718 027 sz. angol szabadalmi leírás; 160 457 sz. magyar szabadalmi leirés). A fenti eljárások fűkristályos oxitetrncik I in- ti id ro kló ri dot eredményezne!! mintegy O-llK-os (három kristály vizes) víztartalommal, az anyag higroszkópos tulajdonsága mi— alt a gyógy szer készítésnél nem mérhető be pontosan, sztatikus tulajdonsága révén adagolása nehe/.kes, a tapadás miatt jelentős veszteségek képződnék, kristályvíz tartalma miatt, a jelenlevő fémek és organikus szenynyezések a termék stabilitását is csökkentik. Az amerikai egyesült. államokbeli 2 867 661 sz. szabadalmi leírás szerint nem higroszkópos termék úgy állítható elő, ha a metanolból kristályosított anyagot szerves oldószerben - (aceton, benzaidehid, furfurol, kellő, három vagy négy szénatomot tartalmazó alifás alkohol, etilénglikol alacsonyabb szénatomszámú éterei) - vagy ezek közül kettő keverékében visszafolyató hűtés mellett hevítik. A keletkezett oxi.tetraciklin-hidroklorid kevésbé higroszkópos, azonban még mindig nem tartalmaz elegendő mennyiségű gömbkristály formátumú kristályt. A fermentáció után ismert módon előállított oxitetraciklin-hidrokloridnak két oldószer - öt szénatomnál kevesebbet tartalmazó alifás alkohol és alifás keton - és tömény sósav keverékében való átkristályositásával nyerhető a 49 215 sz. lengyel szabadalmi lei— ■ás szerint 0,6 kg/dm3-nél nagyobb térfogatsúlyú gördülékeny g;önibalakú kristályos oxitetraciklin-hidroklorid I amely alkalmas a megfelelő gyógyszerforma elkészítéséhez. Az ly módon előállított gembkristályos termék /ízfelvevóképessége azonban nagyobb, mint íz eljárásunk szerint előállított terméké, a kisebb kristálymérettel illetve a nagyobb '"ajlagos felülettel összhangban lévő nagyobb térfogatsúlyoknak megfelelően. Az eljárás további hátrányaként említhetjük meg a keverék oldószerek használatát. A találmány célja gördülékeny kristályos oxitetraciklin-hidrokloridnak nyerstermékből történő tisztítására vonatkozó olyan eljárás kidolgozása, amely a céltermék előállítását az oddig ismerteknél nagyobb tisztaságban, gazdaságosabban, ipari méretekben egyszerűbben megvalósítható módon, magas kihozatallal valósítja meg. Az eljárás kidolgozására irányuló kísérleteinek közben arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a tűkristályos nyersterméknek a jelenlévő vízzel azeotrop elegyel alkotó szerves oldószerben való forralása és adott esetben egy azeotrop ledesztillálása után keletkező elegyböl gördülékeny, gömbkristályos formátumú oxitetraciklin-h id rok lórid termék nyerhető ki. A találmány tehát abból áll, hogy a bármilyen úton előállított szárított vagy szűrőnedves tűkristályos nyersterméket víz és egy vízzel azeotrop elegyet alkotó szerves oldószer elegyében forraljuk, adott esetben az elegyet desztillálással vizmentesítjuk és a képződő gömbkristályos formátumú terméket szobahőmérsékletre való hűtés után szűrjük, mossuk és szárítjuk. Kísérleteink szerint vízzel azeotrop elegyet alkotó szerves oldószerként 1-1 szénilomszámú alifás alkoholok ecetsavval képezett észtereit, célszerűen efil-aeetál.ol alkalmazunk. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, bogy a nyers oxitetraciklin-hidroklorid alacsony szénatomszámú alkil-aecláfb.ui 55- -120 °C közötti hőmé rsékleLen kévéidéivé veszteségmentesen átkristályosil.ható, miközben a termék gyakorlatilag vízmentessé vá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
