192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 192792 16 dél iaszám Na* K* ci-Toxicités 512 mg/kg 1024 mg/kg-eti!)-6-jódfenol -MK 447 11.1 2.6 11.8 semmi toxikus Kontroll 0.73 A 2-amino-me til-4-(l,l-dimetil-etil)-6-metil-tio-fenolt a J. Med. Chem. 23, (1980), 1414—1427. irodalmi helyen szaluretikusnak találták. Ez a vegyület esik szerkezetileg a legközelebb a találmány szerint előállított vegyületekhez. Hasonló vagy jobb szaluterikus hatás mellett azonban a találmány szerinti előállított vegyületek lényegesek kedvezőbb akut toxicitást mutatnak. Néhány vegyület jobb szaluterikus hatást mutat, mint a 2-amino-metil-4-(l,l-dimetl-etil)-6-jód-fenol (1. fenti irodalom), mégpedig az 1., 6., 15., 17., 41. és 52. példák termékei. Az összehasonlító vegyületek toxicitása viszont 1024 mg/kg. 1. példa 2-Amino-metil-4-(l,l-dimetil-etil)-S-metil-szul-fonil-fenol-hidroklorld a) 3-(1, l-dimetil-etil)-6-metoxi-benzol-sziilfonsa v-klorid 12.3 g (0,076 mól) 4-( 1,1-dimetil-etil)-anisol 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát jeges hűtés közben 16,5 ml klórszulfonsav 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához csepegtetünk. Az elegyet 40 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az átkristályosítás toluol és petroléter elegyéből történik. A kristályok 75-77 °C-on olvadnak. b) 3-(l, l-dimetií-etil}-6-metoxi- benzolszulfinsav 10,7 g (0,04 mól) 3-(l,l-dimetil-etil)-6- -metoxi-benzol-szulfonsav-kloridot 15 g nátrium-szulfit és 4 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatába viszünk. Kis menynyiségű aceton hozzáadása után az elegyet 30 percig gőzfürdőn melegítjük, szűrjük és koncentrált sósavval a pH-t 2-3-ra állitjuk be. A kapott színtelen kristályok olvadáspontja 105-107 °C. c) 4-(l,l-dimetil-etil)-2-metilszulfonil-anizol 17.4 g (0,076 mól) 3-(l,l-dimetil-etil)-6- -metoxi-benzolszulfinsavat 120 ml acetonban szuszpendájunk és 13,3 ml (0,095 mól) trietil-aminnal és 8,5 ml (0,12 mól) jódmetánnal elegyítjük. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és n-0.91 0.54-butanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 111- 10 -112 °C. 1) 4-(l,l-dimetil-etilj-2-metil-szulfonil-fenol 23,1 g (0,095 mól) 4-(l,l-dimetil-etil)-2- -metil-szulfonilanizolt 60 g piridinium-hidrokloriddal elegyítjük és 2 óra hosszat 210- -220 °C-ra melegítjük. A lehűlt elegyet vizten szuszpendáljuk és a közben kiváló szi- 2Q lard anyagot leszívatjuk és petroléterrel forraljuk. Az elegyet addig pároljuk be, mig a kristályosodás be nem indul. Termékként fehér tűket kapunk, melyeknek olvadáspontja 103-104 °C. 25 e) 2-Klór-N-[5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-3- -metil-szulfonil-benzíl]-acetamid 13,5 g (0,06- mól) 4-(l,l-dimetil-etil)-2- 3Q -metil-szulfonil-fenolt 100 ml koncentrált kénsavban feloldunk. Az elegyhez hozzáadunk 6,63 g (0,054 mól) 2-klór-N-hídroximetilacetamidot és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízre öntjük és a 35 leszívott nyers terméket toluolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 134-135 °C. Termelés: 10,3 g. 40 f) 2-Aminometil-4-(l,l-dimetil-etil)-6-metilszulfonil-fenol-hidcoklorid 6,3 g (0,028 mól) 2-klór-N-[5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-3-metil-szulfonil-benzil]- 45 -acetamidot 20 ml koncentrált sósav és 40 ml etanol elegyében 16 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kivált terméket leszívatjuk és etanolból átkristályositjuk. Ily módon színtelen tűket kapunk, 50 melyeknek olvadáspontja bomlás közben 242- -243 °C. Termelés: 5,1 g. 2. példa 55 2- Ar.iino-metil-4-izopropil-6-me til-szulfonil- fenil- hidroklorid a) 3-Izopropil-6~metoKÍ-benzol-szul(onsav- 60 -klorid 15 g (0,1 mól) 4-izopropilanizolból és 20 ml klórkénsavból az la) példa analógiájára 3- izopropil-6-metoxi-benzol-szulfonsavkloridot 65 kapunk, melynek olvadáspontja 60-61 °C. 9
