192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 192792 26 egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk és a maradékot 2 n sósavban felveszszük. Etilacetáttal többször kirázzuk és vizes fázist szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol és éter elegyéból étkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 218-220 °C. Termelés 3,3 g. 12. példa Metil-[3-amino-me til-5-(l,l-dime til-e til)-2- -hidroxi-fenilj-szulfoxid-hidroklorid dihidrát a) Metil-[5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fénil]-szulfoxid 52 g (0,27 mól) 4-(l,l-dimetil-etil)-2- -hidroxi-tio-anizol 300 ml jégecetben oldunk. Jeges hűtés közben 30 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízre öntjük és leszívatjuk. Toluolból átkristályosítjuk. A kapott fehér kristályok 149-150 °C-on olvadnak. b) [5-(l,l-Dimetil-etil)-2-hidroxi-3-ineUlaz ulfoxi-bemül-trime til-ammóni um jód id 11 g (0,052 mól) Metil-[5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil]-szulfoxidot 14 ml (0,1 mól) 40%-os vizes dimetilamin-oldattal és 10 ml 35%-os vizes formaldehid-oldattal (0,1 mól) 100 ml etanolban 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk és felvesszük 2 n sósavban. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ismételten szárazra pároljuk, a maradékot acetonban felvesszük és összeöntjük 30 ml jódetánnal. Az elegyet kb. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk, majd a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A terméket fehér kristályok formájában kapjuk, melyeknek olvadáspontja 183-185 °C. Termelés: 8,9 g. c) Metil-[3-azidometil-5-(l,l-dimetiletil)-2--hidroxi-fenilj-szulfoxid 8,9 g (0,022 mól) 12b) példa szerint kapott ammonium-jodidot 80 ml dimetilformamidban feloldunk és összeöntjük 5 g (0,08 mól) nátrium-aziddal, majd 30 percig keverjük 100 °C-on. Ezután jeges vízre öntjük és leszivatjuk. A még gyengén nedves sárgás terméket további tisztítás nélkül feloldjuk 80 ml metanolban. d ) Metil-[3-aminometil-5-(l,l-dimetil-etil)-2--hidroxifenil]-szulfoxid-hidroklorid-dihidrát A 12c) példa szerint kapott metil-[3-azidometil-5-(l,l-dimetil-etil)-2-hidroxi-fenil]-14 -szulfoxid metanolos oldatát egyesítjük 1 g 10%-os palládiumcsontszén-katalizátor szuszpenziójával és 2 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és metanol 2:1 arányú elegyet használjuk. Először a tiszta amin keletkezik, amelynek olvadáspontja 192-193 °C, amely 2 n sósavból történő átkristályositás hatására a cím szerinti vegyületté alakul. A terméket fehér kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 84-86 °C. A termelés a c) és d) lépésnél összesen 1,25 g, a c) lépés terméke száraz állapotban robbanékony. 13. példa 4-Amino~metil-5-hidroxi-6-metil-szulfonil-indán-hidroklorid a) 6-Klórszulfonil-5-metoxi-indán 50 g (0,34 mól) 5-Metoxi-indánt az la) példában leírt módon 75 ml klórszulfonsavval reagáltatjuk 6-klór-szulfonil-5-metoxí-indánná. A terméket fehér kristályok formájában kapjuk, olvadáspont 75-77 °C. b) 5-Metoxi-6-szulfino-indán Az lb) példában leirt módon kapjuk a szulfins^vat a 6-klórszulfonil-5-metoxi-indánból. A fehér kristályok 105-106 °C-on olvadnak. c) 5-Metoxi-6-metil-szulfonil-indán Az le) példában leírt módon 5-metoxi-6- -szulfino-indánból 5-metoxi-6-metil-szulfonil-indánt kapunk, amelynek olvadáspontja 108- -110 °C. d) 5-Hidroxi-6-metil-szulfonil-indán A cím szerinti vegyületet 5-metoxi-6-metil-szulfonil-indánból kiindulva bórtribromid hatására kapjuk a 3b) példában leirt módon. A termékeket fehér kristályok formájában kapjuk, olvadáspont 149-151 °C. e ) 4-(N-Klór-acetil-amino-metil)-5-hidroxi-6--metil-szulfonil-indán 13,5 g (0,064 mól) 5-hidroxi-6-metil-szulfonil-indánt 100 ml kénsavban oldunk és 6 g (0,048 mól) 2-klór-N-hidroxi-metilacetamiddal elegyítünk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az elegy leszivatása után etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk, olvadáspont 152-153 °C. Termelés: 10,2 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
