192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
17 192760 18 hatják, így például töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, így például keményitőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült keverék alakjában, amelyhez adott esetben még stabilizálószereket is adhatunk. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így például növényi olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizálószereket. Előnyösek többek között - az olyan kapszulák, melyeket egyfelől könnyen szét lehet rágni, hogy ily módon egy angina pectoris roham fellépése esetén lehetőleg gyorsan bekövetkező hatóanyag-felszívódást érjünk el szublingvális úton, másfelől szótrágás nélkül is lenyelhetők. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok Jönnek tekintetbe. Ezek a hatóanyagnak és egy szuppozitórium-alapmasszának kombinációjából állnak. A szuppozitórium-alapmassza például természetes vagy szintetikusan előállított trigliceridből, valamilyen paraffin szénhidrogénből, polietilénglikolokból vagy magasabb molekulasúlyú alkanolokból állhat. Alkalmazhatunk még zselatin-végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként például a folyékony triglicerldek, a polietilénglikolok vagy a paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízben oldható formában, így például egy vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata felel meg. Alkalmazhatjuk továbbá a hatóanyag szuszpenzióját is; ilyenek például az injekciós célokra szolgáló, megfelelő olajos szuszpenziók. Ezeknek a megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozóanyagokat, így folyékony zsírokat (olajokat), mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk. Az injekciós célokra szolgáló vizes szuszpenziókhoz viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt használunk és ezek a készítmények adott esetben még stabilizálószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve Ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozásl, oldási vagy liofilezési eljárárokkal állíthatjuk elő. így például az orális alkalmazási módra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keverékből vagy a granulátumból - kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után- tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. A következő példák az előbbiekben ismertetett találmányt még közelebbről bemutatják, de azok a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 12,4 g piridin-3-karboxaldehid-1-oxid, 17,3 ml acetecetsav-metilészter, 16 rnl vízmentes 'etanol és 8 ml 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét 100° fürdőhőmérsékleten tartva 2 órán át keverjük. Lehűlés után lassan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt (vízsugárszivattyúval létesített vákuumban) betöményítjuk. Ennek hatására csapadék válik ki, melyet izopropanolból átkristályosítunk. Az így kapott 2,6-dimetil-4-(1 -oxido-3-piridil )-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 222-224°-on olvad. A piridin-3-karboxaldehid-1 -oxidot a Z. Chem., 10. kötet 184. oldalán (1970) leírt eljárás szerint állítjuk elő. A kitermelés az elméleti hozam 27%-a. 2. példa 18,4 g pi ri Jin-3-karboxaldehid-1-oxidból, 24 ml vízmentes etanolból, 38,1 ml acetecetsav-etilészterbői és 15 ml 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatból álló reakcióelegyet 1 - 3/4 órán át 100° hőmérsékletű fürdőn melegítünk, majd lehűtjük és cseppenként 144 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 2,6-dimetil-4-(1-oxido—3—pi ridi I )-1,4-d i hid ropi ridin-3,5-di karbon - sav-dietilésztert 240 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, ami után a vegyület 191-192°-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 51%-a. 3. példa 120 ml vízmentes etanol ban levő 12,3 g piridin-3-karboxaldehid-l-oxidhoz hozzáadunk 11 ml acetecetsav-metilésztert és 13,7 g 3-amino-krotonsav-etilésztert, majd a reakcióelegyet 90°-os fürdőben melegítjük. Rövid idő elteltével tiszta oldatot kapunk, amit 3 1/2 órán át melegítünk ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml vízzel keverjük, ennek hatására kristályos termék vélik ki. Ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, difoszfor-pentaoxid felett szárítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,6-dimetil-4- —(1 —oxido-3—piridii )—1,4-di hid ropi ridin-3-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
