192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
19 192760 20 bonsav-metilészter-5-karbonsav-etilészter olvadáspontja 183-185°. A kitermelés az elméleti hozam 47Sá-a. 4. példa 50 ml vízmentes etanolban levő 6,15 g piridin-3-karboxa!dehid-1-oxidból, 8,7 g acetecetsav-izobutllószterból, 6,5 g 3-amino-krotonsav-metilészterből és 5 g molekulaszitából (Union Carbide, 3 A) álló reakcióelegyet 4 órán át 90°-os fürdővel melegítünk. Lehűlés után a molekulaszitát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éter és 50 ml 2 n sósav között megosztjuk, összerázás után a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 50-50 ml 2 n sósavval kétszer mossuk. Az egyesített sósavas oldatokat aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük, a szőriéihez 20 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk és azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot 40 ml forró acetonitrillel keverjük és utána szűrjük. Az így kapott szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot előbb 60 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 30 ml dietil-éterrel hígítjuk és ily módon átkristályosítjuk. Az így kapott 2,6-dimetil-4-(1- -oxido-3-plridil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-izobutilészter-5-karbonsav-metiiészter 139-144°-on olvad. Ezt a vegyületet szilikagélen kromatografáljuk, amihez futtatószerként etil-acetát - hexán - metanol (10 : 20 : : 5) elegyet használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciók feldolgozása után a fenti vegyületet tiszta formában kapjuk meg, ennek olvadáspontja 155-156,5°. A kitermelés az elméleti hozam 20Sí-a. 5. példa 24,1 g 2-metll-piridin-6-karboxaldehid-1-oxldból, 40 ml etanolból, 50,4 ml acetecetsav-etilészterből és 20 ml 25S>-os vizes ammónium-hidroxid-oldatból kiindulva, az 1. példában leirt eljárással analóg módon állítjuk elő a 2,6-dlmetil-4-(2-metll-1-oxldo-6-pirldil)-1,4-dlhldropirldin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert, amely etanolból végzett átkristályositás után 224-225°-on (bomlás közben) olvad. A kitermelés az elméleti hozam 7,4SS-a. A kiindulási anyagként használt 2-metil-p!ridin-6-karboxaldehid-1-oxidot a J. Org. Chem., 40. kötet 1391. oldalán (1975) leírt eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy 24,6 g 2,6-lutldln-1-oxidot és 26,6 g szelón-dioxidot 160 ml piridinben 20 órán át 125° hőmérsékletű fürdőben melegítünk. A kapott nyers terméket minden további tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. 6. példa 12,3 g piridin-3-karboxaldehid-1-oxidból, 1Ö0 ml etanolból, 10 g molekulaszitából (Union Carbide, 3 A) és 12,6 ml acetecetsav-etilészterből álló reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd hozzáadunk 24 g 3-[2-(4-morfolino)-etil-amino]-krotonsav-etilésztert 20 ml etanolban oldva. Ezután a reakcióelegyet 90°-os fürdővel 3 órán át keverés közben melegítjük, majd szűrjük és a szőriéihez 40 ml 3 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Ezt a reakcióele gyet 1 órán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük és azt eldobjuk, ezután a szűrletet ismét 20 ml 3 n dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reag.íltatjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, majd vízben oldjuk, ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 g kálium-hidrcgén-karbonátot és azt etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot szárazra pároljuk, és a kristályos maradékot 1,2-dimetoxi-etánból átkr istályositjuk. Ily módon 2,6-dimetil-1-[2-(4-morfölino)-etil]-4-(1 -oxido-3- —P i r i d i I ) -1,4 -di híd ropj ridin-3,5-di kar bonsav-dietilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 142-144°. A kitermelés az elméleti hozam 13,5*-a. 7. példa 50 ml metilén-dikloridban levő 3,3 g 2,6- -dimetil-4-(3-piridil)-1,4-dihidropiridin-3,5- -dikarbonsav-dietilé-szterből és 1,4 g nátrium-acetátból álló reakcióelegyhez cseppenként hozzáadagolunk 40 ml metilén-dikloridban oldott 2,1 g 3-klór-perbenzoesavat. Ezután az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal és ezt követően két ízben vizes vas(II)-szulfát-oldattal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 400 g sz likagélen kromatografáljuk, ehhez folyékony fázisként kloroform-metanol (95 : 5) elegyet használunk és a kromatografélási folyamatot szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával [a mobil fázis : kloroform-metanol (95 : 5) elegy] ellenőrizzük. A kívánt vegyidet főtömegét tartalmazó eluátumot bepároljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. Ily módon 2,6-dimetil-4-(1- -o;<ido-3-piridil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dictílésztert kapunk, amely 191- -193°-on olvad és a 2. példa szerint előáll, tott termékkel azonos. A kitermelés az elméleti hozam 14,5%-a. 8. példa 250 ml vízmentes etanolban levő 22,5 g 1 -metil-szül fond -1 -( 1 -oxido-3-piridil-metilén)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
