192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
15 192760 16 lyettesítö helyén egy Pyo helyettesítő van. A fenti reakciókat önmagukban véve Ismert reakciókörülmények között valósíthatjuk meg, így dolgozhatunk oldószerek vagy higítószerek távollétében, vagy rendszerint ilyenek jelenlétében és a reakció Jellege és/vagy a reakciópartnerek tulajdonságai alapján csökkentett vagy felemelt hőmérsékleten, így például körülbelül -10 °C és körülbelül 150 °C között. Ezek a reakciók véghezvihetők atmoszférikus nyomáson, vagy zárt edényben és adott esetben nyomás alatt, és/vagy valamilyen Inert atmoszférában, például nitrogénatmoszféra alatt. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületekké. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 a szomszédos Ac2 helyettesítővei együtt egy 2-oxa-1-oxo-(2-3 szénatomos)alkilén-csoportot, különösen 2-oxa-1-oxo-1,3- -propilén-csoportot alkot, melynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin-gyűrü 3-helyzetü szénatomjához kapcsolódik, aminolízissel, így például ammónium-hidroxiddal, egy monoszubsztituált aminnal végzett reakció útján át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R3 egy hidroxi-(1-2 szénatomos )al ki l-csopor tot, különösen hidroxi-metil-csoportot és a megfelelő szomszédos Ac2 helyettesítő amidált karboxilcsoportot jelent. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az Rs helyettesítő a vele szomszédos AC2 helyettesítőivei együtt egy 2-oxa-1-oxo-(2-3 szénatomosj-alkilén-csoportot, különösen 2-oxa-1-oxo-1,3-propi lén-csoportot alkot, melynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin-gyürű 3-helyzetü szénatomjához kapcsolódik közvetlenül is elő lehet állítani az a)-c) eljárások bármelyikével, főként ha emelt hőmérsékleten, így körülbelül a fentiekben megadott hőmérsékleti határok között dolgozunk. így például, ha az ab) eljárásban kiindulási anyagként olyan (VIII) általános képletű vegyületet használunk, melyben R3 1-2 szénatomos alkil-halogenid-csoportot és Ac2 egy észterezett karboxilcsoportot, így egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, mint például metoxi-karbonil-csoport, továbbá, ha a reakciót emelt hőmérsékleten, így körülbelül 50 °C és körülbelül 200 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen körülbelül 80 °C és 180 °C között - valósítjuk meg, úgy közvetlenül olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R3 és Ac2 együtt egy 2-oxa-1-oxo-(2-3 szénatomos)alkilén-csoportot, például 2- -oxa-1 -oxo-1,3-propilén-csoportot al kot, melynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin-gyűrű 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületeket hidrátok alakjában is megkaphatjuk, illetve a kristályok a kristályosításuknál használt oldószert is magukba zárhatják. A találmány továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik, melyekben a hatóanyag valamely - a találmány szerinti eljárással előállított - (I) általános képletű vegyidet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógy szer készítmény eket melegvérüeknek erterálisan, így orálisan vagy rektálisan, továbbá szublingválisan, valamint parenterálisan beadható formában állítjuk elő. A megfelelő adagolási egységek, így különösen az orális és. szublingvális alkalmazásra szolgáló készítmények, mint például a drazsék, a tabletták vagy a kapszulák az (I) általános képletű vegyületekből, előnyösen 2,5-100 mg-ot, főként 5-25 mg-ot tartalmaznak gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt. Alkalmas hordozóanyagok különösképpen a töltőanyagok, így bizonyos cukorféleségek, például a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szorbit, cellulózszármazékok és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a különféle keményítőcsirízek, mint például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült keményítőcsiriz, továbbá a zselatin, a tragant, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, mint például a fentemlített keményitőféleségek, továbbá a karboximetil-keményítők, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav vagy annak valamilyen sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban cs üsztató- és kenőszerek, mint például kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak valamilyen sója, mint például magnézium- vagy kaicium-sztearát és/vagy polieti léngl i kol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomorsavval szemben ellenálló bevonattal láthatjuk el, ennek során - egyebek mellett - adott esetben még gumi arábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, pol i éti léngl i költ és/vagy titán-díoxldot tartalmazó tömény cukoroldatot, vagy megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkoldatokat, vagy - a gyomorsavval szemben ellerálló bevonatok előállítása céljából - megfelelő cellulózszármazék-oldatokat, mint például acetilcellulózftalát - vagy hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát-oldatot használunk. A tat'lettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk, például azonosítás céljából, vagy a különböző hatóanyag-dózisok megjelölése végett. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények még a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a zselatinból valamilyen lágyítószer, így glicerin vagy szerbit felhasználásával készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmaz5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 9
