192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
13 192760 14 a savhalogenideket például valamilyen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk az alkoholokkal vagy az ai kohóiatokkal, mint például az alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolátokkal, mimellett savmegkötőszerként egy szerves tercier nitrogénbázist, mint például trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy piridint, illetve valamilyen szervetlen bázist, így például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot, mint például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy kalcium-karbonátot használunk. A reakcióképes észtereknek, mint például a ciano-metil- vagy pentaklór-fenil-észtereknek alkoholokkal végzett reakcióját példának okáért a reakcióban résztvevő vegyületekkel szemben inert oldószerben és körülbelül 0 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban - előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C között - valósítjuk meg. Az imido-észter, így különösen az imido-(rövidszénláncú)-alkil-észter kiindulási anyagok hidrolízisét például vizet tartalmazó ásványi savakkal, így például sósavval vagy kénsavval valósítjuk meg. Emellett például a hidrogén-kloridnak nitrilekre történő addíciójával és az így kapott termék vízmentes alkoholokkal - különösen helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal - történő reagál tatásával kapott imino-észter-sókat, mint például hidrokloridokat, víz hozzáadásával közvetlenül a megfelelő észterekké lehet hidrolizálni. A nitrilből, az alkoholból és a megfelelő mennyiségű vizet tartalmazó kénsavból álló reakcióelegy is alkalmas az észterek előállítására, ebben az esetben az in situ keletkezett imido-észter izolálása nélkül megkaphatjuk a kívánt (I) általános képletű észterszármazékot. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben az Acz helyettesítő egy karbonsav-monoamidból származó acilgyök, az olyan (V) általános képletű vegyületekből lehet előállítani, melyekben AC2 karboxilcsoportot, savan hid rid-csoportot, így halogén-karbonil-csoportot, mint például klór-karbonil-csoportot, vagy aktivált észtercsoportot, mint például ciano-metoxi-karbonil-csoportot jelent. Az előállítási módszer abból áll, hogy az ilyen kiindulási anyagokat adott esetben egy alkalmas kondenzálószer jelenlétében ammóniával, hogy valamely ammónia leadására képes szerrel, illetve egy N-monoszubsztituált vagy egy N,N-diszubsztituált aminnal reagáltatjuk. A karbonilcsoportoknak, illetve az alkalmas módon funkcionálisan módosított, reakcióképes karboxi lesöpörtök nak a megfelelő karbamoilesöpörtökká történő átalakítását önmagában véve ismert módon végezzük, így például az észtercsoportok kialakítására már ismertetett módszereket alkalmazunk. Azokat az (I) általános képletű vegyuieteket, melyekben az Aci és az Acz csoportok közül az egyik karbamoilcsoport, az olyan (V) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, melyekben legalább az egyik Aci vagy Ac2 helyettesítő ci an id csoportot képvisel. Az ilyen kiindulási anyagokat hidrolízis útján lehet átalakítani a kívánt (I) általános képletű vegyületté, vagyis melyben az Aci, illetve az Acz helyettesítők közül legalább az egyik karbamoilcsoportot képvisel. A hidrolízist előnyösen savas vagy bázikus reakciókörülmények kozott, így például egy alkálifém-hidr;oxid, mint például nátrium-hidroxid és kívánt esetben vizes-alkoholos oldószerben, mint például vizes etanolban levő hidrogén-peroxid jelenlétében valósítjuk meg. Az Aci° és/vagy Ac2° helyettesítőként szabad karboxiiesoportot tartalmazó (V) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy lehet megkapni, hogy előbb a megfelelő 2-ciano-etil-észtert állítjuk elő, amihez például az előbbiekben már ismertetett ab) vagy ag) eljárás szerinti (X) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, ahol Aci jelentése 2- -ciano-etoxi-karbonil-csoport; ez utóbbiak előállítására az aminocsoportján adott esetben Rí meghatározásainak megfelelően helyettesített 3-amino-krotonsav-2-ciano-etilésztert a szükséges többi reakciókomponenssel reagáltatjuk. Ezt kővetően a kapott 2-ciano-etilészter-származékot enyhe reakciókörülmények között, így például szobahőmérsékleten, vizes vagy vizes-alkoholos in nátrium-hidroxid-oldattal szabad karbonsavvá hasítjuk. Ez utóbbit szükség esetén - önmagában véve ismert módon - a kívánt, reakcióképes funkcionális származékká lehet átalakítani. A (VI) általános képletű vegyületeknek a c) eljárás szerinti oxidálását, amely N-oxido-piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket eredményez, önmagában véve ismert módon végezzük. így az oxidálást például valamilyen szerves persavval, így egy rövidszénláncú alkánpersavval vagy egy arilpersavval végezzük; ilyenek például az adott esetben alkalmas módon helyettesített perbenzoesavak, mint például a 3-klór-perbenzoesav, mimellett a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten valósítjuk meg. Az oxidálást vizes hidrogén-peroxiddal is el lehet végezni szobahőmérséklet és 100 °C között, valamilyen rövidszénláncú alkánsav, mint például ecetsav jelenlétében vagy távollétében. Emellett - különösen persavak alkalmazása esetén - ügyelni kell arra, hogy ne lépjen fel túloxidáció, ami a túlságosan hosszú reakcióidő következménye lehet. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy azokat önmagukban véve ismert módszerekkel elő lehet állítani, így például az előbbiekben ismertetett a)-b) eljárások bármelyikét alkalmazzuk, de olyan vegyületből indulunk ki, melyben a Py he-5 10 5 20 25 30 35 40 4 5 50 55 60 65 8
