192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
11 192760 12 (XI) általános képletű vegyületekkel, vagy az ag) változat értelmében a (X) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületekkel, illetőleg az ah) változat szerint a (XI) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, a viz helyett, vagy a vízen túlmenően egy (IX) általános képletű vegyület hasad le. Abban az esetben, amikor az aa) változat szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, melyekben R2 és R3 és/vagy Aci és Ac2 egymástól eltérő jelentésű, úgy a 3- és 5-helyzetben és/vagy a 2- és 6-helyzetben azonos szubsztituenst tartalmazó melléktermékek keletkezhetnek. A reakcióban résztvevő vegyületek nem egyidejű adagolásával azonban az említett melléktermékek keletkezését csökkenteni lehet, amennyiben a reakciót a megfelelő módon végezzük, amely egy másik eljárásváltozat szerint in situ megy végbe. A reakciópartnerek lépcsőzetes beadagolásának megfelelően például előbb egy (X) vagy egy (XI) általános képletű vegyület keletkezhet. A fentiekben ismertetett gyűrűzárási reakciókat, illetve kondenzációs reakciókat önmagukban véve ismert módszerekkel valósíthatjuk meg, így például szükséges esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében dolgozunk. Elsősorban valamilyen bázisos kondenzálószert használunk, ez lehet például valamelyik bázisos reakciópartner is, melyet feleslegben alkalmazunk. Lehetséges továbbá az is, hogy külön hozzáadott kondenzálószert használunk. Az utóbbiak közül megemlítjük a szerves bázisokat, mint például a piperidint vagy az etil-diizopropil-amint, a fém-alkoholátokat, így az alkálifém-(rövidszénláncú)-al~ koholátokat, vagy ha a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen könnyűfémmel képezett származéka alakjában, így például nátrium-amid formájában alkalmazzuk, úgy valamilyen savas vegyületet, így valamilyen szerves karbonsavat, mint például ecetsavat és/vagy valamilyen alkalmas dehidratálószert vagy vizet megkötni képes szert használunk. A reakciót rendszerint valamilyen inert szerves oldószer jelenlétében és körülbelül a szobahőmérséklettől körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, különösen az alkalmazott oldószer forráspontján valósítjuk meg, és azt adott esetben valamilyen inert gázatmoszférában, így például nitrogénatmoszférában és/vagy például valamilyen alacsony forráspontú oldószer jelenlétében és/vagy (IX) általános képletű kiindulási anyag alkalmazása esetén zárt edényben, felemelt nyomás alatt hajtjuk végre. A fenti eljárásnál használt kiindulási anyagok ismert vegyületek, illetve azokat ismert módszerekkel elő lehet állítani. A b) eljárásban alkalmazott (V) általános képletű kiindulási vegyületek az Acic és/vagy Acs'" csoport jelentésétől függően lehetnek pl. karbonsavak (ha Aci' és/vagy Aa0 karboxilcsoportot képvisel, karbonsav anhidridek, különösen vegyes anhidridek, így savhaiogenidek, mint például savkloridok vagy savbromidok (ha Act és/vagy Acz halogén-kar; bonil-csoport, mint például klór-karbonilvagy bróm-karbonil-csoport), továbbá aktív észterek, mint például ciano-metil-észterek (amennyiben Act és/vagy Acz ciano-metoxi-karbonil-csoport). Ezeket a vegyületeket adott esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében egy alkohollal, mint például egy helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanollal, vagy ezek valamilyen reakcióképes származékával, mint például a me gfelelő alkoholáttal szabad karbonsavak esetén még valamilyen alkalmas diazovegyület tel, mint például helyettesítetlen vagy helyettesített díazo-( rövidszén láncú )—al kánokkal végzett reakcióval is át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben Aci és/vagy AC2 egy karbonsav-rronoészter acilcsoportját képviseli. A szóban forgó' vegyületeket oly módon is elő lehet állítani, hogy kiindulási anyagként a szabad karbonsavak sóit, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit használjuk és ezeket alkoholok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Ilyenek például a helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolok megfelelő halogenidjei, mint például a kloridok, a bromidok és a jodidok, de az észterek szerves szulfonsavakkal, így rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal, vagy arilszulfonsavakkal, mint például metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képezett észterek is lehetnek. Egy további lehetséges módszer, ha egy megfelelő, hidrolizálható imino-észtert, mint például egy megfelelő rövidszénláncú alkil-imino-észtert valamilyen fenti észterré hidrolizáiunk. A szabad karbonsavak és az alkoholok, mint például helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolok közötti reakciót előnyösen valamilyen savas jellegű, vízlehasitó katalizátor jelenlétében, az alkalmazott all<ohol feleslegében és/vagy valamilyen inert oldószerben valósítjuk meg és szükséges esetben' a reakció során keletkező vizet desztiliációval, így például azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. Az említett víziehasító katalizátor például egy protonos sav, mint például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, bórsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, illetve egy Lewis-sav, mint például bór-trifluorid-éterát lehet. A szóban forgó reakciót még vízmegkötő tulajdonságokkal rendelkező kondenzálószerek jelenlétében és valamilyen inert szerves oldószerben is meg lehet valósítani; ilyen szerként például alkalmas módon helyettesített karbodiimideket, mint például N,N’-dieti'-, N,N’-diciklohexil- vagy N-etil-N’-(3- -dimetil-amino-propil)-karbodiimidet alkalmazhatunk. A vegyes anhidrideket, különösen 5 10 15 20 25 30 35 40 15 50 55 60 65 7
