192760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-oxido-piridil) -1,4-dihidroxipiridin-3,5-dikarbonsav származékainak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
9 192760 10 olyan (II), (V) és (VI) általános képletü kiindulási vegyületeket használunk, melyekben Py, Rí, Rz és Aci jelentése a fentiekben megadott, R3 1-2 szénatomos alkil-halogenid illetve Ac2 [vagy AC2° az (V) általános képletü kiindulási vegyületekben] 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, a szomszédos helyzetben levő AC2 1-4 szénatomos alkoxi-karbon il-csoporttal egy 2-oxa-1-oxo-(2-3 szénatomos)alkilén-csoportot képez, amelynek karbonilcsoportja az 1,4-dihidropiridin-gyűrü 3- -helyzetü szénatomjához kapcsolódik, egy 1-4 szénatomos alkil-aminnal olyan (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése hidroxi-(1-2 szénatomos) al ki lesöpört és AC2 egy 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport. Az a) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletü vegyületeket rendszerint in situ állítjuk elő és a találmány szerinti gyürüzárást eredményező reakció a kiindulási anyag előállításának reakciókörülményei között bekövetkezhet. Ennélfogva a (II) általános képletü kiindulási vegyületeket és az adott reakciókörülmények mellett rendszerint még a megfelelő (I) általános képletü végtermékeket elő lehet állítani oly módon is, hogy aa) valamely (III) általános képletü vegyületet, vagy ennek valamilyen reakcióképes funkcionális származékát egy (VII) általános képletü vegyülettel, egy (VIII) általános képletü vegyülettel és egy R1-NH2 általános képletü [(IX) általános képlet] vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk vagy ab) valamely (III) általános képletü vegyületet, vagy ennek valamilyen reakcióképes funkcionális származékát egy (X) általános képletü vegyülettel és egy (VIII) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, vagy ac) valamely (III) általános képletü vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát egy (X) és egy (XI) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy ad) valamely (IX) általános képletü vegyületet egy (XII) általános képletü vegyülettel és egy (VIII) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy ae) valamely (IX) általános képletü vegyületet egy (XIII) általános képletü vegyülettel és egy (VII) általános képletü vagy egy (X) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy af) valamely (IX) általános képletü vegyületet egy (XIV) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy ag) valamely (X) általános képletü vegyületet egy (XIII) általános képletü vegyülettel vagy egy (XV) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy ah) valamely (XI) általános képletü vegyületet egy (XII) általános képletü vegyülettel, vagy egy (XVI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Emellett a (III) és a (IX) általános képletü vegyületek kivételével a többi kiindulási vegyületet, vagyis a (VII), (VIII) és (X)-(XVI) általános képletü vegyületeket, tautomerjeik formájában vagy tautomerelegyek alakjában is alkalmazhatjuk. A fentiekben szereplő vegyületekben a Py, Ri, R2, R3, Aci és Ac2 helyettesítők az (I) általános képlettel kapcsolatban már megadott jelentéssel rendelkeznek. A (III) általános képletü aldehidek reakcióképes funkcionális származékai alatt egyebek mellett - a megfelelő acetálokat, vagyis a megfelelő di-(éterezett)-hidroxi-metil-N-oxido-piridineket, mint például a di-(rövidszénláncú)-alkil-acetálokat, így a dimetil- és dietil-acetálokat, továbbá az acilátokat, mint például a megfelelő diaciloxi-metil- vagy dihalogén-metil-N-oxido-piridineket, így a di-(rövidszénláncú)-alkanoil-acilálokat, mint például a diacetil-acilálokat, vagy a megfelelő dihalogénvegyületeket, mint például a diklór- vagy a dibrómvegyületeket, valamint az addíciós vegyületeket, így például egy alkálifém-szulfittal, mint például kálium-hidrogén-szulfittal képzett addíciós vegyületeket értjük. (IX) általános képletü vegyületként alkalmazhatunk olyan reagenst is, melyből az említett (IX) általános képletü vegyület in situ felszabadul. így például ammóniát leadó reagensként használhatunk valamilyen arnmóniumsót, így például ammónium-acetátot vagy ammónium-hidrogén-karbonátot, vagy pedig egy könnyüfém-vegyületet, így egy alkálifém-vegyületet, mint például nátrium-amidet vagy lítium-N-metil-amidot. A gyürüzárási reakcióhoz rendszerint In situ kialakított kiindulási vegyületek előállítása esetén - akár az a) gyürüzárási reakciót, akár az aa) - ah) kondenzációs reakciók valamelyikét alkalmazzuk - lényegében véve a Hantzsch-féle dihidropiridin-szintézis változatairól van szó: Az aa) változatnál összesen három molekula víz hasad le, míg a többi változatnál a vízlehasadás helyett részben valamilyen addíciós reakció zajlik le, vagyis a víz lehasadása már az egyik vagy másik kiindulási anyag előállítása során bekövetkezik. Amikor a (III) általános képletü vegyületeket az ac) változat szerint a (X) és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
