192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 192 726 14 32,4 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6- -nitro-benzotiazolt 300 ml dimetil-szulfoxidban oldva, 2,8 g 4-metil-piperidinnel és 35,8 g vízmentes kálium-karbonáttal 6 órán át 140 °C-os hőmérsékleten keverünk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon leszűrjük. A szűrlet bepárlásával 2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-6-nitro-benzotiazolt kapunk; o.p.: 116—120 °C. 15,2 g 2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-6-nitro-benzotiazolt 600 ml metanolban oldva, 6,5 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, így megkapjuk a 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4- -metil-piperidin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 146—148 °C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ahogyan azt az alábbi táblázat adatai is mutatják. A táblázat az ED95 értéket tartalmazza — azaz azt a hatóanyagmennyiséget (mk/kg), mellyel a fertőzött állatok 95 %-a a gyógyítható — többemlőjű patkányok orális kezelése esetén, A fertőzött patkányok kórokozói a következők voltak: Litomosoides carinii (Le), Brugia pahangi (Bp), Dipetalonema vitae (Dv) és Brugia malayi (Bm). Hatóanyag Filariózis kórokozója Le Bp Dv Bm mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 1 12,5 x5 12,5 x5 12,5 x5 12,5 x3 II 25 x3 25 x5 25 x5 25 x5 III 6,25x1 6,25 x2 6,25x3 5 x2 IV 6,25x3 6,25 x2 6,25x3 6,25 x2 V 12,5 x3 6,25 x5 12,5 x3 12,5 x3 VI 12,5 x3 6,25 x2 12,5 x3 6,25 xl VII 12,5 x3 3,125x2 12,5 x5 3,125x2 I = 2-(terc-butil)-6-izotiocianato-5-(piperidin-l-il)-benzotiazol, II = 2-(terc-butil)-6- N-[(B-karboxi-etil-tio)-tiokarbonil]-amino -5-(piperidin-l-il)benzotiazol, III a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzotiazol, IV = 2-(terc-butil)-6-N-[(B-karboxi-etil-tio)-tiokarbonil]-amino -5-(4-metil-piperazin-l -il)-benzotiazol, V = 2-(terc-butil)-6-N-[(B-karboxi-etil-tio)-tiokarbonilj-amíno -5-(morfohn-4-il)-benzotiazol, VI = 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(3-metil-piperidin-1 -il)-benzotiazol, VII = 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metil-piperidin-1 -il)-benzotiazol. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű benztiazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben X jelentése kénatom; Rj jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; Rj jelentése karboxiesoportta! szubsztituált (2—3 szénatomos)alkil-tio-csoport, vagy R2 is R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül; és R4 és R5 jelentése i—4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt morfolino-, tiomorfolino-, pirrolidino-, adott esetben egy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoportot, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alnoilcsoporttal, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-csoporttal, 2—5 szénatomos karbalkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált piperazincsoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél X, R , R4 és R$ jelentése a tárgyi körben megadott, R2 és R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül, egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X, R , R4 és Rs jelentése a fenti — inert oldószerben tiofoszgénnel reagált atunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél X, R , R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott, R2 és R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol X, Rj, R4 és Rs jelentése a fenti, Rfi jelentése pedig -NH2 csoport — pirók zálunk, és kiv int esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általán as képletű vegyületet, melyben R2, és R3 együttes jelentése egy további kötés a C-N atomcsoporton belül X, Rj, R4 és Rg jelentése a tárgyi körben megadd t, egy (VI) általános képletű cu-merkapto-alkán-száramzékkal, melynél n értéke 2 vagy 3, és R jelentése karboxiesoport, olyan (I) általános képletű vegyi Jetté alakítunk át, ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése karboxi-(2—3 szénatomos)alkil-merkapto-csoport, és/vagy kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületnek a fenti módon előállított valamely savaddíciós sóját a vegyület szabad bázisává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) ált dános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfrgadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R jelentése -NCS képletű vagy (a) általános képletű csoport; Rj jelentése 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R4 és Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino-, adott esetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoportot, vagy egy 1 — 4 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
