192664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumaellenes hatású metilén-didifoszfonsav-származékok előállítására
9 192664 10 l-Amino-4-(4-klór-fenil-tio)-butilidén-1,1-difoszfonsav-tetranátrimnsó előállítása 19,6 m foszfor(III)-tribromid 30 ml dioxánnal készült oldatához 5 perc alatt 30 °C hőmérsékleten 21,1 g 4-(4-klór-fenil-tio)-butironitrilt adunk, s utána az elegyet előbb 20 órán át 30 °C-on, majd 2 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet teszünk hozzá, és közben a hőmérsékletet 80 °C-ra emelkedni hagyjuk. Az így képződött csapadékot kiszűrjük, dioxánnal mossuk, és utána 100 ml vizzel felvesszük. A keveréket egy órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, absz. etanollal mossuk, és 100 ml 5%-os nátronlúgoldattal felvesszük. A szilárd anyag teljes oldódása után kapott oldathoz 500 ml metanolt adunk, az így kapott csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk, így 12,5 g hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 6. példa cim szerinti termékét, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. Elemzés: C% N% Számított: 25.90 3.02 Talált: 26.25 3.10 7. példa l-Amino-4-(ciklohexil-tio)-butilidén-l,l~ -difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát (SR 42 684 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése ciklohexilcsoport, Alk jelentése -(CH2)3- -csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 4-(Ciklohexil-tio)-butironitril előállítása 18 g ciklohexán-tiolt 3,5 g nátrium 75 ml metanollal készült oldatához adunk, az elegyet 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor 14,2 ml 4-klór-butironitrilt teszünk hozzá, s utána az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml éterrel felvesszük, az oldatot vizzel mossuk, megszáritjuk, és bepároljuk. E lepárlási maradékot 4 Pa nyomáson frakcionálva 20,8 g hozammal színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületét, amelynek forráspontja 120-125 °C/4 Pa. E termék vékonyréteg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szililtagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,7. b) lépés: l-Amino-4-(ciklohexil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát előállítása 11 g foszforossav és 10 g 4-(ciklohexil-tio)-butironitril keverékét 160 °C-on 3 órán át hevítjük, s utána a maradékot 40 ml vizzel felvesszük. Sárga, szilárd termék kristályosodik ki, amelyet előbb vízzel és utána acetonnal, végül éterrel mosunk. Az így kapott terméket 1,5 g nátrium-hidroxid 70 ml desztillált vízzel készült oldatával felvesszük, az oldatot keverés közben a szilárd anyag teljes oldódásáig 50 °C-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 250 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott színtelen csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és 80 °C hőmérsékleten 13,3 Pa nyomáson szárítjuk. így a b) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti termékéhez jutunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. Elemzés (a monohidrátra számítva): C% H% N% Számított: 26.49 4.67 3.08 Talált: 25.93 4.90 3.04 8. példa l-Amino-5-(2-piridil-tio)-pentilidén-l,l-difoszfonsav-dinátriumsó (SR 42 709 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése 2-piridil-csoport, Alk jelentése -(CH2)4-csoport, Rz és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 5-(2-Piridil-tio)-valeronitril előállítása 10 g 2-merkapto-piridint, és utána 20 g 5-bróm-valeronitrilt adunk 2,26 g nátrium 200 ml metanolal készült oldatához. Ezután az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákkumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vizzel mossuk, utána megszárítjuk, és bepároljuk. így 15 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez, amely vékonyréteg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,39. b) lépés: l-Amino-5-(2-piridil-tio)-pentilidén-l ,1- -difoszfonsav-dinátriumsó előállítása 10,2 g 5-(2-piridil-tio)-valeronitril és 12 g foszforossav keverékét egy órán át 150 °C, utána 3 órán át 170 °C hőmérsékleten hevítjük, lehűlés után 100 ml vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
