192664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumaellenes hatású metilén-didifoszfonsav-származékok előállítására
7 192664 8 10 ml foszfor(III)-tribromid és 18 ml dioxán oldatához 1 perc alatt 20 °C hőmérsékleten 12 g a) lépésben készült nitrilt adagolunk, s utána az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 °C hőmérsékleten tartva 5,5 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át 60 °C-on melegítjük, utána lehűtjük, 200 ml acetonnal felvesszük, és 10 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, előbb acetonnal, majd utána éterrel mossuk, és megszáritjuk. így 11,5 g hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 3. példa cim szerinti termékét, amelynek száraz állapotban az olvadáspontja 260-261 °C. Elemzés (a monohidrátra számítva): C% H% N% Számított: 26.10 3.65 3.38 Talált: 25.30 3.26 3.58 4. példa l-Amino-3-(3,4-diklór-feníI-tío)-propilídén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-monohidrát (SR 42 683 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Alk jelentése -(CH2)2-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása 11,4 g 3. példában leírt savat (SR 42 683 jelű vegyület) 50 °C hőmérsékleten 4,6 g nátrium-hidroxid 125 ml vízzel készült oldatával kezelünk. A sav teljes oldódása után 300 ml metanolt adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, előbb metanollal, utána éterrel mossuk. így 12,6 g tetranátriumsót kapunk, amely vákuumban 80 °C-on szárítva 300 °C fölött olvad. Elemzés (a monohidrátra számítva): C% H% N% Számított: 21.52 2.21 2.79 Talált: 21.00 2.41 2.51 5. példa l-Amino-4-(fenil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát (SR 42 718 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí jelentése fenilcsoport, Alk jelentése -(CHï)3-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: A 4-(fenil-tio)-butironitrilt- J.W. Lynn módszerével (C.A. 56, 11441 e) állítjuk elő. b) lépés: l-Amino-4-(fenil-tio)-butilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát előállítása 15,8 g 4-(fenil-tio)-butironitrilt 20 °C hőmérsékleten 2 perc alatt 18 ml foszfor (III)-tribromid és 25 ml dioxán elegyéhez csepegtetünk. Az elegyet 12 órán át 20 °C-on tartjuk, és utána 0 °C hőmérséklet megtartásával 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 3 órán át 50-60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor 100 ml vizet teszünk az elegyhez, a kivált csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, utána acetonnal, végül metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A szárítás után kapott terméket 8,5 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatában felvesszük, és teljes oldódás után az elegyhez 200 ml metanolt adunk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és 80 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. így 17,9 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti termékéhez, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. Elemzés (a trihidrátra számítva): C% H% N% Számított: 24.85 3.96 2.89 Talált: 24.42 3.92 2.88 6. példa l-Amino-4-(4-klór-fenil-tio)-butilidén-1,1-difoszfonsav-tetranátriumsó ( SR 42 509 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletű vegyület, ahol Rí 4-klór-fenil-csoport, Alk jelentése -(CH2)3-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 4-(4-klór-fenil-tio)-butironitril előállítása 4 g Nátrium 200 ml metanollal készült oldatához 44 g 4-klór-tio-fenolt adunk, s utána az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan 32 g 4-klór-butironitrilt adunk hozzá. Ezután az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldatot lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml diizopi'opil-éterben felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk, és összegyűjtjük a 150-155 °C/4 Pa forráspontú párlatot. így 53,5 g hozammal olajszerű formában kapjuk az a) lépés cim szerinti termékét, amely vékonyréteg-kromatogrammjával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf-értéke 0,64. b) lépés: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
