192664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumaellenes hatású metilén-didifoszfonsav-származékok előállítására
5 1926C4 6 Santilli módszere szerint állítjuk elő (C.A. 75 P 5935 S). b) lépés: l-Amino~2-(4-met.il~feni]-tio)-eülidén-l,l-difoszfonsav előállítása _ 133 g foszfor(III)-tribromid és 150 ml dioxán elegyéhez 30 °C hőmérsékleten 40 g (4-metil-fenü-tio)-acetonitrilt adagolunk, s utána a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ekkor 27 g vizet csepegtetünk hozzá hűtés közben úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 70 °C fölé ne emelkedjék. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a dioxánt részben lepároljuk, és a maradékhoz vizet adva kicsapjuk a terméket. A csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és utána megszárítjuk. Az Így kapott termék 5 g mennyiségét 2,5 g nátrium-hidroxiddal 100 ml desztillált vízben 5 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, forrón szűrjük, és utána 50 °C hőmérsékletre hűtjük, ekkor 100 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten megszáritjuk. így 4,8 g hozammal kapjuk az 1. példa cím szexúnti termékét, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. Elemzés (a dihidrátra számítva): C% H% N% S% Számított: 23.95 3.35 3.10 7.10 Talált: 23.67 3.28 3.06 6.83 2. példa l-Amino-3-(3-trifluor-metil~fenil-tio)-propilidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát (SR 42 707 A jelű vegyület) [a sav az (I) képletü vegyület, ahol Rí jelentése 3-(trifluor-metil)-csoport, Alk jelentése -(CH2)2-csoport, R2 és Ra jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 3-(3-Trifluor-metil-fenil~tio)-propionitril előállítása 61 g 3-(trifluor-metil)-tio-fenol és 2 ml piperidin elegyéhez 48 ml akrilnitrilt csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 48 órán át állni hagyjuk, s utána 300 ml éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. így egy olajszerű termékhez jutunk, amelyet 230-400 mesh finomságú szilikagélen kromatografálunk. A hexán és aceton 90 : 10 arányú elegyével eluált frakció bepárlás után olajszerü formában szolgáltatja az a) lépés cím szerinti termékét, amelynek súlya 21 g, és vékonyréteg-kromatográfiával jellemezhető: Rf értéke 0,6, ha a kifejlesztésre diizopropil-étert alkalmazunk. b) lépés: l-Amino-3-(3-triflnor-metil-fenil-tio)-propilidén-1,1-difoszfonsav-tetranátriumsó-trihidrát előállítása 25 g foszfortIII)-tribromid 40 ml dioxánnal készített oldatához 70 °C alatti hőmérsékleten 10,5 g a) lépésben készült nitrilt adagolunk, s utána az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, azután lehűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel és utána acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Az így kapott terméket 500 mg nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatában oldjuk, az így kapott oldatot szűrjük, és a szűrlethez 50 ml metanolt adunk. A kicsapódott terméket szűrjük, előbb metanollal és utána éterrel mossuk, és megszáritjuk. így 1,5 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti vegyületéhez, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. Elemzés: (a trihidrátra számítva): C% N% Számított: 22.48 3.01 2.62 Talált: 22.21 2.38 2.33 3. példa l-Amino-3-(3,4-diklór-fenil-tio)-propilidén-1,1- difoszf onsav-monohidrát ( S R 42 683 jelű vegyület) [(I) általános képletü vegyület, ahol Rí jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Alk jelentése (CH2)2-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 3-(3,4-Díklór-fenil-tio)-propionitril előállítása 10 g 3,4-diklór-tio-fenolt adunk 4 ml akrilnitril és 0,2 ml piperidin elegyéhez, azután az elegyet 20 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 27 Pa nyomáson desztilláljuk. így 12 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amely színtelen olaj, forráspontja 138-142 °C. E vegyület vékonyréteg-kromatográfiával jellemezhető: 60 F 54 típusú Merck-féle szilikagélen diizopropil-éterrel kifejlesztve Rf értéke 0,53. b) lépés: l-Amino-3-(3-diklór-fenil-tio)-propilidén-l,l-difoszfonsav- monohidrát előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
