192664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reumaellenes hatású metilén-didifoszfonsav-származékok előállítására
3 192664 4 A találmány tárgya eljárás új metilén-difoszfonsav-származékok előállítására. E vegyületek terápiás szempontból hasznosak, mert reumás természetű megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új vegyületek és sóik előállítására. Az (I) képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoport; valamint heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó, hattagú heterociklusos csoport; Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport; Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CONH2- -csoport; R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy adott esetben klóratommal vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy R2 és R3 együttesen egy - (Cite)*- általános képletü csoportot is jelenthet, amelyben m értéke 4 vagy 5; és n értéke 0, 1 vagy 2. Az (I) általános képletü savak mind szervetlen, mind szerves bázisokkal sókat alkothatnak. A találmány e sókra is vonatkozik. Az (I) általános képletü vegyületek egyikét előzőleg leírták, azonban terápiás tulajdonságairól nem tettek említést. így a 2 754 821 számú német szövetségi köztársaság beli szabadalmi leírás közli azt az (I) általános képletü vegyületet, amelyben Rí jelentése metilcsoport, Alk jelentése -CH2CH2-csoport, mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent, és n értéke 0. Ez a szabadalmi leirás a megfelelő alkálifém- és alkáliföldfémsókra is vonatkozik, továbbá a találmány szerinti vegyületeknek víz kezelésére a textil- és papíriparban segédanyagokként való alkalmazására is kiterjed. A többi (I) általános képletü vegyület új. A találmány szerint azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállításához, ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent, kiinduló anyagként egy Ri-S(0)„-Alk-CN általános képletü nitrilt - ahol Rí, Alk jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott - alkalmazunk. E nitrileket ismert módszerek segítségével állítjuk elő: vagy úgy, hogy valamilyen alkálifém-ciariidot egy w-helyzetben brómozott RiS(0)n-Alk-Br általános képletü alkil-merkaptánnal reagáltatunk, vagy egy w-helyzetben halogénezett nitrilt valamilyen tiollal szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk. Abban az esetben, ha n értéke 0, és Alk-CH2CH2-csoportot jelent, úgy is eljárhatunk, hogy egy RiSH általános képletü merkaptánt akrilnitrillel reagáltatunk egy szerves bázis jelenlétében. E módszert C.D. Hurd és L.L. Gershbein közölték [J. Am. Chem. Soc. 69, 2328 (1947)]. Az így előállított nitrilt ezután foszforossav jelenlétében 140 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten egy órától néhány óráig terjedő időn át melegítjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nitrilt foszfor(III)-tribromid alkalmas oldószerrel - például dioxánnal - készült oldatéhoz adagoljuk sztöchiometrikus mennyiségű víz jelenlétében. E reakció során a reakcióelegy hőmérséklete esetről esetre 20-70 °C között váltakozhat. Ezután az elegyet néhány órától egy napig terjedő időn át 30-70 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az R2 és R3 helyettesitők jelentésétől függetlenül az (I) általános képletü vegyületek egy Ri-S(0)n-Alk-C(=0)-NR2R3 általános képletü savamidból, mint kiinduló-anyagból is előállíthatok - ahol Ri, R2, R3, Alk jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott. E savamidokat az Ri-S(0)n-Alk-CO2H általános képletü savakból ismert módon készíthetjük, például úgy, hogy egy ilyen savat tionil-kloriddal vagy foszfor(III)-trikloriddal reagáltatunk, és az így kapott savkloridot egy NHR2R3 általános képletü aminnal reagáltatjuk. Az így készült savamidot ezután foszforossavval és foszfor(III)-tríkloriddal közömbös oldószerben - például dimetoxi-etánban - 50-100 °C közötti hőmérsékleten 2-6 órán át melegítjük. Az így kapott foszfonsavakat ismert módon sóikkal alakíthatjuk. E műveletet forró oldatban hajtjuk végre; így a só - adott esetben egy másik oldószer hozzáadása után - hűtéskor kikristályosodik. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-Amino-2-(4-metil-feniltio)-etílidén-l,l-difoszfonsav-tetranátriumsó-dihidrát (SR 42 710 jelű vegyület) [a sav az (I) képletü vegyület, ahol Rí jelentése 4- -metil-fenil-csoport, Alk jelentése -CH2- -csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és n értéke 0] előállítása a) lépés: 4 (4-metil-fenil-tio)-acetonitrilt A.A. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
