192634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aroil-imidazol-2-on-származékokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
2 192 634 ve!, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyaggal, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval és valamilyen kenőanyaggal, így sztearinsawal vagy magnéziumsztearáttal. Parenterális adagolás céljára a vegyületeket a vegyidet oldatának vagy szuszpenziójának injektálható adagjaiként adhatjuk be, az oldat vagy szuszpenzió a vegyületet fiziológiailag elfogadható higítószerben valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal együtt tartalmazza, ahol a hordozóanyag steril folyadék, így víz vagy olaj lehet és a készítmény kívánt esetben tartalmazhat felületaktív anyagot vagy egyéb, gyógyászatiig elfogadható adjuvánst is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olaj például ásványolaj, állati, növényi vagy szintetikus eredetű lehet, így például földimogyoróolaj, szójaolaj és ásványi olaj. Előnyös folyékony hordozóanyag, különösen injektálható oldatokhoz általában a víz, konyhasó-oldat, dextróz és hasonló cukrok vizes oldata, etanol és glikolok, így propilén-glikol vagy poli-(etilén-glikol). A vegyületeket beadhatjuk depó-injekció vagy implantációs készítmény alakjában is, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag késleltetett leadását tegyék lehetővé. A hatóanyagot pelletekké vagy kis hengerekké sajtolhatjuk és szubkután vagy intramuszkulárisan beültethetjük mint depó-injekciót vagy implanta tűmot. Az implantátumok közömbös anyagokat tartalmazhatnak, így biológiai úton elbontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silastic-ot, szilikongumit, amelyet a Dow-Corning Corporation gyárt. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények példáiként az alábbiakat adjuk meg. Tablettakészítmény előállítása a) (I) általános képletű tablettánként vegyület 100 mg b) gabonakeményítő 15 mg c) laktóz 33,5 mg d) magnézium-sztearát 1,5 mg Parenterális készítmény előállítása a) (I) általános képletű vegyület 1,000 g b) polioxi-etilén-szorbitán-monooletát 2,000 g c) nátrium-klorid 0,128g d) injekcióhoz való víz qs ad 20,000 ml A találmány szerinti eljárással előállított készítmények vérnyomást csökkentő, szívműködést elősegítő és antikoaguláns hatását az alábbi példákkal szemléltetjük. A. példa Vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazás 100 mg/kg (I) általános képletű vegyületet adunk be orálisan 6 db, spontán magas vérnyomásos patkánynak. Ez az adag átlagosan a vérnyomás 40%-os csökkenését eredményezi a beadástól számított 15 percen belül. B. példa Szívműködést elősegítő szerként való alkalmazás. Kutyán szívelégtelenséget váltunk ki kis 20 mg/kg nátrium-pentabarbitol vagy 3 mg/kg propanalol-hidroklo- 5 rid szíven átáramló vérbe való beadagolásával. Az ilyen kardiális depresszánsok bármelyikének a beadását követően a jobb pitvari nyomás hirtelen emelkedik és a szív-percvolumen erősen csökken. 1 mg/kg (I) általános képletű vegyület beadása megszünteti az 10 elégtelenséget, ezt az jelzi, hogy helyreáll a jobb pitvari nyomás és a szív-perc-volumen közel a kezelés előtti szintre emelkedik. C. példa 15 Trombózis ellenni szerként való alkalmazás Ela citrátos lemezkében gazdag plazmához adenozin-difoszfátot adunk a vérlemezkék tipikus aggregálódása megy végbe. Ela azonban a citrátos lemezkében gazdag plazmához 3, 10, 30 és 100 jUg/ml 20 mennyiségben az (I) általános képletű vegyületet és ezt követően adenozin-difoszfátot adunk, ez a vérlemezkék aggregálódását 33, 49, 82, illetve 98%-kal gátolja. A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként al- 25 kalmazott vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 1,3-Dihidro-4-(4-hidroxi-benzoil)-5-metil-2H-imi- 30 dazol-2-on. 26 g (0,23 mól) piridin-hidroklorid olvadékához 200-205 °C hőmérsékleten 5,3 g (0,023 mól) 1,3-dihidro4-(4-metoxi-bcnzoil)-5-metil-2H-imidazol-2-ont adunk, és az elegyet 30 percen át mechanikusan ke- 35 verjük. Ezután a reakcióelegyet jég és 2n sósav-oldat elegyére öntjük. A keletkező csapadékot vízzel mossuk és izopropanol és víz elegyéből át kristályosítjuk. Így a rímben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti: Xmax (meta- 40 nol): 320 nm (2 = 13 200). 2. példa 4-Benzoil- l,3-dihidro-5-metil-imidazol-2-on. 3.0 g 4-metil-imidazol-2-on és 8,0 g alumínium- 45 klorid 50 ml nitrobenzollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 4,6 g benzoil-kloridot. Az oldatot 4 órán keresztül melegítjük 60 'fc-on, majd jeges vízre öntjük, éterrel szuszpendáljuk, a keletkező szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. Így a címben 50 szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 250-254 °C. 3. példa 4-Benzoil-l ,3-dihidro-2H-imidazol-2-on. 55 51 ml nitrobenzolhoz hozzáadunk 1,68 g 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont, 5,3 g alumínium-kloridot és 3.1 g benzoil-kloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és metilalkohol 60 és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 329- 330 °C. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények vérnyomást csökkentő és szívműkö- 65 dést fokozó hatásának meghatározására a J. Med. 4
