192625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok aminopropanol-származékok előállítására
1 192 625 2 A teljes átalakulás a reakcióhó'mérséklettől függ, és az időtartama általában 2 és 15 óra között van. A reakcióterméket magában ismert módon nyerhetjük ki, páldául szűréssel vagy a reakcióelegyből a hígító- vagy oldószer ledesztillálásával. A kapott vegyület tisztítását a szokásos módon végezzük, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek, vagy a következőképpen állíthatók elő : Az o-hidroxi-acetofenon heterociklusos aldehidekkel 0,/3-telítetlen ketonokká kondenzálódik az irodalomból ismert módszerekkel, úgy mint ez például az Organic Reaktions 16. kötetében az 1. és a következő oldalakon (kiadó: John Wiley, New York 1968) vagy a Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie 7/2b kötetében az 1457. és a következő oldalakon (kiadó: G. Thieme, Stuttgart 1976) vagy a Chemische Berichte 94, 26 (1961) folyóiratban leírt. Az így kapott ketonokat a megfelelő |3-szubsztituált 2-hidroxipropiofenonokká alakítjuk katalitikus hidrogénezéssel, szintén a szakirodalomból ismert módszerek segítségével, úgy mint ezt például R. N. Rylander: „Catilitic Hydrogenation over Pt-Metals” könyvében a 282. oldalon leírják (Acamedic Press 1967). Ezeknek a 0-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonoknak (II) általános képletű propiofenonokká való átalakítása epihalogénhidrinnel vagy 1,3-dihalogén-2- propanollal való alkilezéssel, önmagában ismert eljárásokkal történik. Epihalogénhidrinként szerepelhet az epiklórhidrin, az epibrómhidrin vagy az epijódhidrin, és 1,3-dihalogén-2-propanolként pedig főleg az 1,3-diklór-2-propanol és az 1,3-dibróm-2-propanol. A ß-szubsztituält 2-hidroxi-propiofenonoknak (II) általános képletű vegyületté való átalakulási reakcióját 50 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy túlnyomáson közömbös hígítóvagy oldószerben, például acetonban, metanolban vagy dimetil-formamidban, bázisnak, így kálium-karbonátnak, mint savmegkötőszernek a jelenlétében hajtjuk végre. A (3-szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonokat és a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket részben közvetlenül, előzetes tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésekhez. A b) eljárás alkoholos oldatban megy jól. Katalizátorként különösen a nemesfém katalizátorok, így a Pd/C katalizátor felel meg. A (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületeknek az alifás oldallánc 2. szénatomján aszimmetria centrumuk van, és így ezeket a vegyületeket racemátokként nyerjük, amiket ismert módszerekkel, például optikailag aktív segédsavakkal, így dibenzoil-borkősavval, kámfor-10-szulfonsavval, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsawal való diasztereomer sóképzéssel optikailag aktív antipódokká szétválaszthatunk. Adott esetben a kapott találmány szerinti vegyületeket fiziológiásán elfogadható savval képzett savaddí ciós sóivá alakíthatjuk át. Szokásos fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és szerves savakként például a maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, vagy ezek a „Fortschritte der Arzneimittelforschung” 10. kötetének 224- 225. oldalán megtalálhatók (kiadó: Birkhäuser, Basel és Stuttgart, 1966). 5 A savaddíciós sókat az ismert módon állítjuk elő, szabad bázisoknak vagy oldatainak a megfelelő savakkal vagy oldataikkal való elegyítésével, szerves oldószerben, például kis szénatomszámú alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy 10 kis szénatomszámú ketonban, így acetonban, metiletil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, vagy éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A jobb kristálykiválás céljából a nevezett oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Ezen túlmenően 15 az (I) általános képletű amino-propanolszármazékok savaddíciós sóinak farmakológiailag helyettesíthető vizes oldatát a szabad bázisnak vizes savban való feloldásával állíthatjuk elő. A Találmány szerinti vegyületek, fiziológiásán elvi- 20 selhető savaddíciós sóik antiaritmiás, 0-szimpatolitikus és kalciumantagonista tulajdonságainak alapján alkalmasak elsősorban a szívritmuszavarok farmakoterápiájára, a hirtelen szívhalál megelőzésére valamint a koronáriás szívmegbetegedések kezelésére. Ezek a 25 vegyületek orális adagolásban jelentősen nagyobb hatóerejűek, mint a Propafenon. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerké- 30 szítmé lyek előállítása is. A gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóvagy hígítószerekkel, a kívánt alkalmazási formának megfelelő, szokásosan használt gyógyszertechnikai segédanyagokkal és megfelelő adagolású hatóanyaggal 35 együtt az ismert módon állítjuk elő (lásd R. Voight: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie) (VEB kiadó Volk und Gesundheit, Berlin 1975). A terápiás egységdózis 1-500 mg, előnyösen 5-100 mg. A gyógyszerkészítményeknek azok a formái elő- 40 nyösek, amelyek orálisan adhatók. Ilyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a depóformák. Magától értetődően parenterális készítményeket, így injekciós oldatokat is használhatunk. Továbbá pél- 45 daként megemlíthetjük a kúpokat is. A gyakorlati felhasználáshoz a találmány szerint alkalmazandó vegyületeket a galenikus gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagokkal együtt dolgozzuk fel. A megfelelő table ttákat például a hatóanyagnak ismert segéd- 50 anyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, polivinil-pirrolidonnal, mannittal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vágj tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel, alginsawal vagy polivinil- 55 pirrolidonnal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy 60 polivinil acetáttal való összekeverésével nyerjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Megfelelő módon állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákká1 analóg módon előállított drazsémagoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal, így például 65 polivinil pirrolidonnal, sellakkal, arabmézgával, tal-3
