192625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok aminopropanol-származékok előállítására

1 192 625 2

kummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával. A drazsébevonatok is több rétegűek lehetnek, és előállításukhoz a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk fel.

A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó ol- 5 datok vagy szuszpenziók ízjavító anyagokat is tartalmazhatnak, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancséxtraktot. Ezenkívül még szuszpenziós segédanyagokat, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy 10 konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagtartalmú kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot közömbös hordozószenei, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. 15

Megfelelő kúpokat nyerhetünk például a hatóanyagnak alkalmas hordozószerrel, így közömbös zsírokkal, polietilén-glikollal, illetve származékaival való elkeverő sével.

A következő példák a találmányt magyarázzák. 20

A) A kündulási vegyületek előállítása

I. példa

3-Oxo-l -(2-tienil)-3-( 2’ -hidroxi-fenilj-propén 25

20 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatának és 150 ml etanolnak az elegyéhez szobahőmérsékleten 20,4 g o-hidroxi-acetofenont és 16,8 g

2- tiofénkarbaldehidet adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat intenzíven keverjük 50 °C-on; lehűlés után 30

2 N sósavval erős hűtés közben a reakcióelegyet semlegesítjük. A kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel jói kimossuk, és végül aceton/víz elegyből átkristályosítjuk. Sárga kristályokként 24,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 71%). 35

Olvadáspontja: 98 °C

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :

3- oxo-l-(2-furil)-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén

Olvadáspontja: 106 °C 40

3 -oxo-1 -(3 -piridil)-3 -(2 ’-hidroxi-fenil)-propé n Olvadáspontja: 152 °C

3-oxo-1 -[ 2 -( 1 -metil-pirril)] -3 -(2 ’-hidroxi-fenil)-propé n Olvadáspontja: 80—84 °C

3-oxo-l-[3-(l-metil-pirril)]-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén 45 Olvadáspontja: 117-120 C - 3-oxo-l-[4(l-metil-pirazolil)]-3-(2’-hidroxi-fenil)-propén

Olvadáspontja: 152°C

2-Hidroxi-ß-(2-tienil)-propiofenon

8 g 3-oxo-l-(2-tienil)-3-(2’-hidroxi-fenil)-propént 200 ml metanolban oldunk, és 40 °C-tól 50 °C-ig ter- 55 jedő hőmérsékleten és légköri nyomáson Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Körülbelül 4 óra múlva befejeződik a hidrogénfelvétel. Lehűlés után kiszűrjük a katalizátort és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Színtelen, 60 olajos maradékként 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ami hosszabb állás után kristályos tömeggé dermed (kitermelés: 95%).

Olvadáspontja: 38—42 °C

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

2-hidroxi-|3-(2-furil)-propiofenon

Olaj

2-hidroxi-/3-(3-piridil)-propiofenon Olvadáspontja: 68—73 °C 2-hiiroxi-(3-[2-(l-metil-pirril)]-propiofenon Olaj

2-hidroxi-|3-[3-(l-metil-pirril)]-propiofenon Olvadáspontja: 44—45 t 2-hidroxi-ß-[4-(l-metil-pirazolil)]-propiofenon Olvadáspontja: 74—79u

III. példa

2-(2’, 3’-epoxi-propoxi-ß-(2-tienil)-propiofenon

8,2 g 2-hidroxi-0-(2-tienil)-propiofenont és 15,5 g epiklórhidrint 10,7 g vízmentes kálium-karbonát és 25 ml dimetil-formamid jelenlétében 80°C-on, 20 óra hosszat intenzíven keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert és az epiklórhidrin feleslegét ledesztilláljuk. Olajként 9,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit minden további tisztítás nélkül a következő reakcióhoz felhasználunk (kitermelés: 91,5%).

Analóg módon állítjuk elő a többi glicidétert, és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.

IV. példa

2- [2'-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil)-amino]-propox i-acetofenon -h idroklorid

20 g 2-(2’, 3’-epoxi-propoxi)-acetofenont 150 ml izopropanolban oldunk, és az oldathoz 16 ml izopropil-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 8 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után . : oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és à desztillációs maradékot éteres sósavoldattal hidroklorid sóvá alakítjuk át. Aceton (metanol) éter elegyből való átkristályosítás után 25,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%).

Olvadásp ontja : 143—146 °C

V. példa

3- oxo-1 -( 3-piridil)-3-[2-( 2’ -hidroxi-3'-(N-izopropil-N- ben.: il-amino-(propoxi )-feni l]-propén

10 g 2-| 2’-hidroxi-3’-(N-izopropil-N-benzil)-aminoj-propoxi-acetofenont 300 ml metanolban oldunk, és 3,3 g 3-piridinkarbaldehiddel 4 g nátrium-hidroxid jelenlétében 45 °C-on 5—6 óra hosszat tartó melegítéssel kondenzálunk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, és így sárga kristályokként 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%). Olvadáspontja: 145 °C

B) A találmány szerinti vegyületek előállítása

1. példa

2-{2' -hidroxi-3' -n-propil-amino-propoxi)-ß-(2-tienil)prop iofenon -hidroklorid

8 g 2-(2’, 3’ epoxi-propoxi)-/3-(2-tienil)-propiofe-4