192625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok aminopropanol-származékok előállítására

192 625 2

A találmány tárgya eljárás az új, (3-szubsztituált 2- -hidroxi-propiofenonok amino-propanol származékainak, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. 5

A 20 01 431, a 31 33 814 és a 32 26 863 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismert, hogy a 2-hidroxi-|3-fenil-propiofenon amino-propanol származékai antiaritmiás hatásúak. Különösen vonatkozik ez a 2-(2’-hidroxi-3’-n-propil- 10 -amino-propoxi)-béta-fenil-propionfenon-hidrokloridra, ami Propafenon néven ismert antiaritmiás gyógyszer. A találmány célja, hogy orálisan szedett erősebb hatású antiaritmiás gyógyszerkészítményeket fejleszszünk ki. -v ki. 15

Azt találtuk, hogy az (I) általános képlctű aminopropanol-származékoknak, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; a képletben

R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 20

1- 6 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, (1 -4 szénatomos alkoxi)- (1—5 szénatomos alkil)-csoportot, az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos, adott esetben a fenilcsoportban legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 25 fenilalkilcsoportokat jelentenek, vagy Rl és R2 az őket összekötő nitrogén atommal együtt olyan 6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely fenilés/vagy hidroxicsoporttal lehet szubszituált,

és 30

—Hét 2-tienil-, 3-rienil-, 2-pridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-furilcsoportot, az alkilrészben legfeljebb 3 szénatomos 2-(l-alkil)-pirril-,-3(1-alkil)-pin il-és 4-(l-alkiíj-pirazolil-csoportot jelent. 35

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az NR'R2 — általános képletű csoport piperidil, vagy diizopropil-aminocsoportot jelent, valamint azok, amelyek képletében R1 és/vagy R2 hidrogénatomot, propil-, butil-, pentil-, 40 alkoxi-alkilcsoportot jelent, így például n-propíl-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tere. butil-, n-pentil-, szék. pentil-, izopentil-, neopentil-, (3-metoxi-etilcsoportot. Különösen előnyös heteroatomos gyűrű a piridil-, 2-(l-metil)-pirril-, 3-(l-metil)- pirril- és a 4-(l- 45 metil)-pirazolilcsoport.

A példákban megadott vegyületeken kívül ilyen vegyületek lehetnek például a következők:

2- (2’-hidroxi-3’-izopropil-amino-propoxi)-|3-(2-tienil)-propiofenon 50

2-(2’-hidroxi-3’-n-pentil-amino-propoxi)-|3.-(2-tienil)-propiofenon

2-[2’-hidroxi-3’-(2-metoxi-etil-amino)-propoxi]-|3--(2-tienil)-propiofenon

2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(3-ti-enil)-propiofenon

2-[2’-hidroxi-3’-(2,2-dimetil-propil-amino)-propoxi]-(3-(3-tienil)-propiofenop 2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-/3-(2-piridil)-propiofenon 60

2-(2’-hidroxi-3’-n-propil-amino-propoxi)-0-(4-piridil)-propiofenon

2-(2’-hidroxi-3’-terc. butil-amino-propoxi)-|3-(2-furil)-propiofenon ^

2-[2’-hidroxi-3’-(2-) 3,4-dimetoxi-fenil)-etiI-amino)-propoxi]-ß-(2 - furil)- propiofenon 2-(2’-hidroxi-3’-piperidino-propoxi)-|3r2-(l -metilpiril)]-propiofenon

2-[2’-hidroxi-3’-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propoxi]-j3-[4-(l-metil-pirazolil)]-propiofenon 2-(2'-hidroxi-3’-amino-propoxi)-/3-[4-(l -metil-pirazolil )l-propiofenon

2-(2-hidroxi-3’-ciklohexil-amino-propoxi)-ß-[4-(l-metil-pirazolil)]-propiofenon

2 - (2 - hidrox i - 3 ’ - ßiklohexil - amino - propoxi)-j3 - [4 - (1- metil-pirazolil)]-propiofenon 2 - [2 ' - hidrox i- 3 ’- (2-) 3,4 - dimetoxi- fenil)-etil - amino) -propoxi]-|3-[4-(1 -metil-pirazolil)]-propiofenon

A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy

a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A 1,2-epoxi-etilcsoportot vagy B—CH2-CHOH általános képletű csoportot jelent, amely képletben B jelentése nukleofil, elminálódó csoport — (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, vagy

b) (IV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, és

kívánt esetben az így kapott vegyületeket fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikká alakítjuk át.

A a) eljárás esetén a B eliminálódó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Ezenkívül nukleofil eliminálódó csoportokként szerepelhetnek például az aromás vagy alifás szulfonsavesoportok, így a p-toluolszulfonsav- vagy a metánszulfonsavesoport.

A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb, célszerűen 50 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót végrehajthatjuk légköri nyomáson, vagy zárt reaktorban nyomás alatt, adott esetben a megadott hőmérséklettartományba való melegítés közben.

A kiindulási vegyületeket közvetlenül, azaz hígító vagy oldószer hozzáadása nélkül is reagáltathatjuk. Célszerű a reakciót közömbös hígító- vagy oldószer jelenlétében végrehajtani, ilyenek például az 1—4 szénatomos alkoholok, így a metanol, etanol vagy a propanol, előnyösen az izopropanol vagy etanol, a kis szénatomszámú telített dialkiléterek, a dialkil-glikoléterek vagy gyűrűs éterek, így a dietiléter, 1,2-dimetoxi-etán, a tetrahidrofurán vagy a dioxán, a benzol vagy az alkil-benzolok, így a toluol vagy a xilol, az alifás szénhidrogének, így a hexán, heptán vagy az oktán, a kis szénatomszámú alifás ketonok, így az aceton, metil-etil-keton vagy a metil-izobutil-keton, a dialkil-formamidok, így a dimetil- vagy a dietil-formamid, a dimetil-szulfoxid vagy a víz, vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A (III) általános képletű amin feleslege is szolgálhat hígító- vagy oldószerként.

A (II) általános képletű vegyieteknek (R = 1,2- -epcxi-etilcsoport) (III) általános képletű aminokkal való reakciójához előnyös oldószerek a kis szénatomszámú alkoholok, különösen az etanol vagy az izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten és légköri nyomáson hajtjuk végre.

2