192584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-terahidro-4-kinolinok előállítására
1 192 584 2 alatt hozzáadjuk 5,946 g (29,81 mmól) 3-(m-klór-anilin)-propionsavnak 12 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A hozzáadás alatt a reakcióelegy 7 °C-ról 17 °C-ramelegszik és bőséges bézsszínű csapadék képződik. Az elegyet 30 percig 30 °C-on melegítjük. 25 °C-ra való lehűtés után fecskendővel 0,1 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá. Gázképződés indul meg, amely 30 perc alatt befejeződik. Ismét hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot, a gázképződés megindul. Egy órán belül a kezdeti csapadék teljesen feloldódik. A kiindulási vegyület teljes eltűnését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. A reakcióelegyet 38 °C-on melegítjük, majd argongázzal a reagálatlan foszgén felesleget eltávolítjuk. 20 °C-ra való lehűtés után 40 perc alatt hozzáadunk 8,49 g(63,66 mmól) vízmentes alumínium-kloridot. 23 óra 45 percig körülbelül 20 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 150 g jégre öntjük. A vizes fázist 4 ízben 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 5 ízben 30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és a szüredéknek csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on való bepárlása után gyakorlatilag tiszta 7,294 g l-klór-formil-7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont kapunk sárga szilárd anyagként. 477,7 mg l-klór-formil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont a 4. példában megadott körülmények között n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 363,4 mg világossárga szilárd anyagot kapunk, amelynek gázfázisú kromatográfiás analízise és nagy teljesítményű folyadék - kromatografálása azt mutatja, hogy 89 % 7-klór-l,2,3,4- -tetrahidro4-kinolinont és 0,5 % 5-klór-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont tartalmaz. A 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon hozama a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsavra vonatkoztatva 91,2%. 6. példa 1,37 g (4,90 mmól) N-klór-formil-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridnak 5,7 ml metilén-kloriddal készült oldatához - amely a 2. példában leírtak szerint készült -2,04 g (10,77 mmól) titán-tetrakloridot adunk 10 perc alatt 20 °C körül. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd 40 °C körül 4,5 óra hosszat keverjük. Ezután körülbelül 20 °C-ra lehűtjük, majd 25 g jégre öntjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük. A vizes fázist 4 ízben 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 2 ízben 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra bepároljuk. 1,195 g barna maradékot kapunk, amely lényegében 1 -klór-formil-7-klór-l,2,3,4-kinolinonból áll. A kapott maradék 0,460 g-nyi részét 20 ml n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a 4. példában leírt módon. 0,170 g barna maradékot kapunk. A maradék gázfázisú kromatográfiás anab'zise azt mutatja, hogy 81,5 % 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont tartalmaz. A hozam 40,5 % a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsavra vonatkoztatva. 7. példa Rozsdamentes acélreaktorban 1,26 g (4,5 mmól) N-klór-fonnil-3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridhoz 5 ml metilén-kloridban 0 °C-on 20,0 g vízmentes hídrogén-fiuoridot adunk. Ezután a reaktort lezárjuk, majd 16 óra 25 percig 80 °C-on melegítjük. A belső nyomás körülbelül 6 bar. Ezután a reaktort 10 °C-ra lehűtjük, és 5 a folyadékot 100 g víz és jég elegyére öntjük. Három ízben 30 ml metilén-kloriddal való extrahálás után a szerves kivonatokat egyesítjük, 70 ml kálium-karbonát-oldattal, majd 2 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk, és végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és csökkentett 10 nyomáson (2,7 kPa) való bepárlás után 0,75 g olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 30 ml n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a 4. példában leírtakkal azonos módon. 0,40 g félig kristályos sárga maradékot kapunk. 15 A maradékot gázfázisú kromatografálással elemezve 77,9 % 7-klór-l ,2,3,4-tetrahidro4-kinolinont tartalmaz. A hozam 38,2 % a felhasznált 3-(m-klór-anilin)-propionsav-kloridra vonatkoztatva. . 20 8. példa Az* 1. példában alkalmazottal azonos készülékbe 6,27 g (35,0 mmól) 3-(2-metil-anilino)-propionsavat és 25 38 ml víz vízmentes metilén-kloridot töltünk. A reakcióelegyet körülbelül 40 °C-on tartjuk és 37 perc alatt 9,35 g (94,5 mmól) foszgént vezetünk be. A bevezetés alatt fehér csapadék képződik. Fecskendő segítségével 0,25 g (3,4 mmól) vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá 30 körülbelül 35 °C-on. Gázfejlődés indul meg, amely körülbelül egy óra hosszat tart, miközben a reakcióelegyet 35-40 °C-on tartjuk. Ezután argongázzal a reagálatlan foszgén feleslegét kihajtjuk. A reakcióelegyet körülbelül 20 °C-ra lehűtve 6 perc 35 alatt 11,29 g (84,7 mmól) alumínium-kloridot adunk hozzá. Ezután 18 óra 45 percig körülbelül 20 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 5.példában leírtakkal analóg módon kezeljük. 7,83 g (35,0 mmól) sárga terméket 40 kapunk, amely 99 °C-on olvad. A termék spektrum-analízise azt mutatja, hogy gyakorlatilag tiszta 1-klór-formil-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro4-kinolinon. Hexánból átkristályosítva olvadáspontja 108 °C. A 3-(2-metil-anilin)-propionsavat az 1. példában leír- 45 takkal analóg módon eljárva állítjuk elő, de kiindulási anyagokként 64,3 g (0,60 mól) o-toluidint, 11,6 g (0,16 mól) akrilsavat és 36,6 ml vizet használunk. 23,85 g fehér port kapunk, amely toluol és hexám 70 : 30 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 21,7 g (0,12 mól) termé- 50 két szolgáltat, amely 87 °C-on olvad. 9. példa Mágneses keverővei, termométerrel, hűtővel és ada- 55 goló tölcsérrel felszerelt 50 ml-es lombikba 1,17 g (5,2 mmól) l-klór-formil-8-metil-l ,2,^,4-tetrahidro4-kinoíinont és 5 mfc*xilolt töltünk. A reakcióelegyet 115 °C-os olajfürdőn melegítjük, majd hozzáadunk 4 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot. Két óra 40 perc elteltével a reakcióele- 60 gyet 20 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 20 ml metilén-kloridot és 20 ml desztillált vizet. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük és 4 ízben 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 ízben 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a 65 szüredéket csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on 4
