192576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazin-etenil-etil-oxámsavak és észterek valamint sóik előállítására
1 192 576 2 A találmány tárgya eljárás új diazin-etenil-fenil-oxámsavak, észtereik, sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A Cromoglycate, amelyet általában nátriumsó formájában adagolnak, hatásos és hasznos allergiaellenes szer, és gyakran írják fel bronchialis asztma kezelésére. A Cromoglycate évek óta elfogadott hatásos hörgőtágító, ha szilárd formában inhalálják. Azonban bizonyos hátrányai ismertek, például orálisan adagolva nem hatásos, ami új, orálisan hatásos allergiaellenes szerek kutatását indokolja. A szabadalmi és tudományos irodalomban számos oxamát-származékot írtak már le. Példaként említhetjük a) a 4-helyzctben helyettesített tiazol-2-oxámsavakat (4 238 496 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), és b) N,N-(fenilén)-dioxámsavat és származékait (2 362 409 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). Azonban diazin-etenil-oxámsavakat, ezek észtereit vagy sóit még nem írták le. A találmány közelebbről (I) általános képletű,új diazin-etenil-fenil-oxámsavak — ebben a képletben Rl hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport; R2 hidrogénatom,halogénatom,hidroxilcsoport,di(l—2 szénatomos)-alkil-amino-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoport vagy-HN—CO-CO-ORi általános képletű csoport; A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ezekben a képletekben R3 hidrogénatom, 1—2 szénatomos aikilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy acetamídcsoport és R4 hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport, és ha Rj hidrogénatom, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható, különösen alkálifém-sóik és primer vagy szekunder aminsóik előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben Rj hidrogénatom vagy etilcsoport; R2 hidrogénatom; A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 hidrogénatom vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport, és ezek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói. Az (1) általános képletű vegyületek egy (II) általános képletű vegyidet - ebben a képletben A és R2 jelentése a fenti - és egy alkil-oxalát-halogenid, előnyösen klorid, vagy dialkii-oxalát reakciójával állíthatók elő, amelyet kívánt esetben az csztercsoport hidrolízise követ. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját közömbös folyékony közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxálsav-származékot lassan, előnyösen cseppenként adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Alkalmas közömbös folyékony közeg például a benzol, toluol, xilol, metilén-klorid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán. Emellett előnyös, ha szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, hogy a reakció folyamán felszabadult savat semlegesítse. Mivel a reakció erősen exoterm, az oxálsav-származékot lassan, szükség esetén hűtés közben kell adagolni. Tekktettel arra, hogy a legtöbb [2-(amino-fenil)-etenil]-diaún igen rosszul oldódik, előnyös, ha a reakcióelegyet ho: izú ideig, például egy éjszakán át állni hagyjuk keverés 1 őzben vagy anélkül, mielőtt a reakcióterméket elkülönítek. A reak'.ióelegyet hagyományos módon dolgozzuk fel, azaz a közömbös folyékony közeget lepároljuk, a maradékot megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel, például éterre’, etil-acetáttal, kloroformmal, hexánnal vagy ezek közül kettő vagy több elegyével extraháljuk, az extrakciós oldatot tisztítjuk, lepároljuk az oldószert és a maradékot kristályosítjuk. Esetenként további tisztítás céljára az oszlopkromatográfiás módszer előnyös. Ha olyan (I) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, amelyben Rj hidrogénatom, akkor az észtercsoportot bázissal vagy savkatalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel távolítjuk el. Ilyen célra alkalmas katalizátorok az erős bázisok, például a nátriuin-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy az ásványi savak, például a sósav, kénsav vagy foszforsav. A kündulási (II) általános képletű vegyületeket egy kétlépéses eljárással állíthatjuk elő, a) először egy nitrobenzaldehidet metildiazinnal (pirimidinnel, pirazinnal, vagy piridazinnal) reagál tatunk alkalmas oldószerben, így ecetsavanhidridben, hangyasavban vagy hasonlóan, ekkor a [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazin közbenső termék keletkezik az [Aj reakcióvázlatnak megfelelően, majd b) a [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazint a megfelelő aminná redukáljuk egy fémmel vagy fémsóval, például vassal, ónnal vagy cinkkel, vizes savas közegben, Bechamp A. J. módszere szerint [Ann. Chim. Phys. (3) 42,186 (1954)]. Néhány [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazin-származék előállítását az irodalomban leírták. Például a (III) képletű 4-[2-(p-nitro-fenil)-etenil]-2-amino-pirimidint a C. A. 62. 10448 c [19 652 számú japán szabadalmi leírás (1964)] irodalmi helyen leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. Hasonlóképpen a (IV) és (V) képletű vegyületeket a J. Med. Chem, 1290 (1970),J.Chem.Soc.C 1343 (1967) ésaJ. Pharm. Soc. Japan 72,909 (1953 irodalmi helyeken leírt általános eljárás szerint állíthatjuk elő. A fentebb említett eljárást alkalmazva a következő (I) általános képletű végterméket lehet előállítani kívánt esetben sóik vagy kevés szénatomos észtereik formájában, etil-2 {4-pirimidinil)-etenil-fenil4-oxamát, 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-4-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxamát, 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2 (4-pirimidiníl)-etenil-fenil-2-oxamát, 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-2-hidroxi-fenil4-oxamát, etil-2 (4-pinmidinil)-etenil-5-klór-fenil-3-oxamát, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-3-N ,N-dimetil-amino-etoxi-fenil4-oxamát, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil4 -N ,N-dimetil-amino -etoxi-fe - nil-3-oxamát, dietil 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2,4-djoxamát, etil-2-(2,6-dietoxi-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát, etil-2-(2-metil-6-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát, etil-2-(6-metil-pirimidin4 -il) -etenil-fen il4 -oxamát, etil-2-(2-acetamido-pirimidin4-il)-etenil-fenil-3-oxamát, 2-(2-acetamido-pirímidin4-il)-etenil-fenil-3-oxámsav-trometár-só, etiI-2-(3-piridazinil)-etenil-fenil4-oxamát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
