192567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidin-származékok előállítására
1 192 567 2 vízzel mossuk és 50 : 50 térfogatarányú metanol - víz elegyből átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 18,75 g(68 %) szürkés-fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 97—100 °C. c) Etil-1 ,l-di-(n-propil)-fenil-acetát A reakciót nitrogén-atmoszférában végezzük, 8,8 g b) pont szerinti vegyülethez keverés közben 10 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután 0 °C-on 50 ml abs. alkoholt és 3,5 ml abs. piridint adunk hozzá, és 1 órán át keverjük, majd visszafolyás közben 15 órán át forraljuk. Hűtés után az alkoholt kidesztilláljuk, és a maradékot víz-éter keverékben felvesszük. Háromszor éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat kétszer telített nátrium-hídrogén-karbonát oldattal, egyszer vízzel, kétszer n sósavval és háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. így 9,8 g (99 %) narancs színű olajat kapunk. NMR spektroszkópiai adatai (ppm): 0,6-1,4 (13H, feloldatlan jelek, -C02CH2CH3 ,(-CH2- -CH2-CH3)2\ 0,8-2,2 (4H, feloldatlan jelek, (~CH-> — —CH2-CH3)2),4,1 (2H,qa,J = 7Hz,—C02—CH2—CHj), 7,3 (5H, aromás H-k). d) 1,1 -Di-(n-propil)-fe nil-etanol Nitrogén-atmoszférában 3,2 g litium-ahmu'nium-hidridet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 9,8 g c) pont szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy közben enyhén visszafolyás közben forrásban legyen. A reakcióelegyet 4 órán át — változatlanul nitrogén-atmoszférában — visszafolyás közben forraljuk, majd lehűtjük. 10 ml vizet és 100 ml 15 %-os kénsavat adunk hozzá és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott 8,30 g sárga olajat 250g szilikagélen 50 : 50 térfogatarányú kloroform-hexán eleggyel kromatografáljuk. így 7,91 g (97 %) halványsárga olajat kapunk. NMR spektroszkópiai adatai (ppm): 0,5-1,8 (15H, feloldatlan jelek, alifás lánc hidrogénjei (14H ♦ OH), 3,7 (2H, s, -CH2-OH), 7,25 (5H, s, aromás H-k). e) SR41946 A Az 1. példa e) lépése szerinti módon állítjuk elő a jelen példa d) lépése szerinti termékből és etanol-éter elegyből kristályosítjuk át. Olvadáspontja: 110—115 °C. 4. példa 4-(4-Hidroxi-butoxi)-benzamidin (CM 40847 A) előállítása a) l-(4-Nitro-fenoxi)4-bróm-bután 4-Nitro-fenol 275 ml vízzel készített oldatához 83 ml 1,4-dibróm-butánt adunk, majd 49,5 ml 10 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá keverés közben. A keverést folytatjuk és 24 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ekkor lehűtjük és éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat hatszor n nátrium-hidroxid oldattal, majd háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és az oldatlan anyagot kiszűrjük. A szürletet szárazra pároljul és a maradékot 6,66 Pa-os vákuumban pumpával szívatjuk, majd hexánnal kezeljük és a kapott kristályos anyagot szűrjük, hexánnal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. így 75 g (55 %) paszta-szerű, krémszínű terméket kapunk. b) 1 -(4-Nitro-fenoxi)4-acetil.-oxi-bután 75 g a) pont szerinti vegyületet 80 ml jégecetben felölnünk és 45 g vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá. A -eakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyás közben forraljuk, majd 1 liter jeges víz és 500 ml éter keverékébe öntjük, és szilárd nátrium-karbonáttal pH-ját pH = 7,5-re állítjuk be. Éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd az éteres fázist magnézium-szulfáton szántjuk. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban pumpával szívatjuk. így 70 g (100 %) narancs színű olajat kapunk. c) l-(4-Nitro-fenoxi)-4-butanol 70 g b) pont szerinti vegyületet 300 ml metanolban feloldunk, 30 ml 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd keveréssel 4 órán át visszafolyás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot víz-éter keverékben felvesszük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal háromszor mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szántjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot hexánnal kezeljük, szűrj ük, hexánnal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. így 48,8 g halványsárga kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 53-55 °C. d) CM 40847 A c) lépés termékéből az 1. példában ismerteit módon sorra az alábbi vegyületeket állítjuk elő: - 4-(4-hidroxi-butoxi)-anilin, olvadáspontja: 56—58 °C,- 4-(4-hidroxi-butoxi)-benzonitril, olvadáspontja: 54-58 °C,- CM40847A (hidroklorid), olvadáspontja: 210-213°C. Az 1. táblázatban szereplő találmány szerinti vegyületeket hasonló módon állítottuk elő. E vegyületeket hidrokbridjuk olvadáspontjával jellemezzük, melyet etanoléter elegyből történő átkristályosítás után mérünk. 1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek Vegyület jele A szubszt. helyzete X A-OH Előállítási mód (példa sorszáma) Olvadáspont (°C) SR 41613 A P(ch2)4oh 1 178-180 SR 41947 A P(CH2);íOH 1 210-215 SR 41149 A PCH2-CH(OH) 2 85-90-n-C3H7 CM 40721 A P 0-(CH2)3OH 4 161-163 CM 40940 A P 0-(CH2)sOH 4 180-185 SR 41579 A m 0-(CH2)4OH 4 141-143 SR 41616 A 0 0-(CH- )4 OH 4 152-154 SR 42748 A P-C(CH3/2CH2OH 3 181 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
