192567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidin-származékok előállítására
1 192 567 2 dat pedig elszíntelenedik. Az igy kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és 200 ml benzolt adunk hozzá, majd erős keverés közben 40 perc alatt 0 °C hőmérsékletű diazónium sót tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá és további 40 percen át keverjük. Állandó keverés közben szobahőfokra engedjük felmelegedni, majd keverés nélkül 50 °C hőmérsékletre melegítjük, utána pedig szobahőfokra hűtjük vissza. A reakcióelegyet háromszor extraháljuk éterrel, az egyesített extraktumokat kétszer vízzel, kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 51 g sötét barna színű olajat toluollal és 1500 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 térfogatarányű toiuoléter elegyet használunk. így vörös olajként 41,6 g (79 %) terméket kapunk. NMR spektroszkópiai adatok (ppm): 1,7-2,2 (2H m, -CH2CH2CH2-OH), 2,4 (1H, s,-OH), 2,8 (2H, t, í = 7Hz, CN-C6H4-CH2-CH2), 3,6 (2H,t, J = 6Hz, -CH2CH2-OH), 7,3 (2H, d, J = 9Hz, CH2-höz képest orto-helyzetű H-k), 7,6 (2H, d, J = 9Hz, CN-hez képest orto-helyzetű H-k). d) Etil-4-{3-hidroxi-proprl)-fenil-formimidáthidro-klorid 30,6 g c) pont szerinti vegyületet 300 ml abs. alkoholban feloldunk és 0 °C-on 5 órán át hidrogén-kloridot vezetünk át az oldaton. Ezután 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 1 1 éterrel kicsapjuk. A keveréket 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szűrjük és a csapadékot éterrel mossuk, majd vákuum exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így rózsaszínű por alakjában 40 g (86 %) terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 104-105 (bomlik). e) SR 41326 A 40 g d) pont szerinti vegyületet 400 ml abs. alkoholban feloldunk, és 0 °C hőmérsékleten 5 órán át ammónia gázt vezetünk át az oldaton. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük és 48 órán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 500 ml desztillált vízben felvesszük. A kapott elegyet acetát formájú Amberlite IRA 400 gyanta 450 ml-ével 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrőn lévő anyagot háromszor 300 ml vízzel mossuk. A szürletet savi formában lévő Bio-Rex 70 gyanta 400 ml-ével keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot háromszor 500 ml vízzel mossuk. A gyantára kötött amidint 5 %-os vizes sósav 500 ml-es adagjaival eluáljuk. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, és a kapott sárga kristályos anyagot alkoholban felvesszük, majd az alkoholt lepároljuk (ezt háromszor megismételjük). A maradékot 1 1 éterben vesszük fel és hidegen kristályosítjuk. A sárga port szűrjük, éterrel mossuk és vákuum exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így halványsárga porként 20,1 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 195-205 °C. 2. példa 4-(2-Hidroxi-butil)-benzamidin hidroklorid (CM 41092 A ) előállítása a) í-Fenil-2-butanol 2,92 g magnézium forgácshoz 7,5 ml etil-bromid 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogén-atmoszférában csepegtetjük, olyan sebességgel, hogy a rendszer enyhén visszafolyás közben forrjon. A reakcióelegyet további 2 órán át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd 9,4 ml fenil-acetaldehidet csepegtetünk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 200 ml 20 %-os 0 °C hőmérsékletű ammónium-klórid oldatba öntjük és háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel háromszor mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és igy 12,2 g halványsárga olajat kapunk. b) 4-(2-Hidroxi-butil)-benzonitril Az 1. példa a) pontja szerinti módon l-(4-nitrofenil)-2-butanolt állítunk elő. NMR spektromkópiai adatai (ppm): 0,9 (3H, aszimmetrikus t, J=7Hz, -CII3), 1,2—1,8 (3H, feloldatlan jelek, CH) OH (-CHj-CH,), 2,6-2,9 (2H n, CN-C6H4-CH,), 3,4-3,9 (1H, m, CH,-CH) OH (CH,), 7,3 (2H,d, J=9Hz,CH,-höz képest orto-helyzetű H-k), 8,1 (2H, d, J=9Hz, CN-bez orto-helyzetű H-k). Az 1. példa b) és c) pontjai szerinti módon 4-(2- -hidroxi-butil)-benzonitrilt állítunk elő. NMR spektroszkópiai adatai (ppm): U,8 (3H, aszimmetrikus t, J=6Hz, —CH2—CH3), 1,25 (2H, qa, J=6Hz, -CH) OH (-CH2-CH3), 2,5-2,8 (2H, m, CN-C6H4-CH2), 3,2-3,8 (lH,m,CH2-CH)OH(-CH2) 4,5 (1H, d, J=6Hz, -OH), 7,4 (2H, d, J=9Hz, CH-2-höz képest orto-helyzetű H-k), 7,7 (2H,d, J=9Hz, CN-hez képest orto-helyzetű H-k). c) Etil4-(2-hidroxi-butil)-fenil-formimidát hidrokloid Az 1. példa d) pontja szerinti módon állítjuk elő, és hanoi-éter oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja: 118—122 °C (bomlik). d) CM 41092 A Az 1. példa e) pontja szerinti módon állítjuk elő, és etanol-éter oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja: 159-161 °C. 3. példa 4-[2-Hidroxi-l J-di-(n-propilj-etil] benzamidin hidroklorid(SR 41946 A) előállítása a) 1,1 -Di-(n-propil)-fenil-acetonitril 250 ml dimetil-formamidban 52,4 g nátrium-hidridet szuszpendálunk, majd keverés közben nitrogén-atmoszférában 47 ml benzil-cianidot adunk hozzá és 35 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges-fürdővel lehűtjük és lassan 145 ml n-propil-bromidot adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 1 víz-jég keverékbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel háromszor mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így sárga olajként 50,4 g (63 %) terméket kapunk, melynek forráspontja: 72—80 °C/1,33 Pa. b) 1 ,l-Di-(n-propil)-fenil-ecetsav 25,1 g a) pont szerinti vegyületet 65 ml glikolban feloldunk és 15,5 g kálium-hidroxid szemcséket adunk hozzá. Keverés közben melegítjük és kezdetben 2 ml vizet desztillálunk le, majd visszafolyás közben 40 órán át forraljuk keverés közben. Ezután 1,5 1 vízbe - melyhez előzőleg jeget adunk — öntjük. Hexánnal kétszer extraháljuk, a vizes fázist celiten szűrjük, és a szürletet koncentrált sósavval pH = 1-re savanyítjuk. 48 órán át jégszekrényben állni hagyjuk, a kivált fehér csapadékot szűrjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
