192567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamidin-származékok előállítására
1 192 567 2 A találmány tárgya eljárás (1) általános képlett! új benzamidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A képletben A jelentése egyenes vagy elágazó 3—9 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése oxigénatom vagy egy közvetlen kötés. Abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, az amidino-csoport az alkanol-csoporthoz képest parahelyzetű. E vegyöletek mikroba-ellenes hatással rendelkeznek és így különösen ember- és állatgyógyászatban antiszeptikus hatású gyógyszerekként vagy közömbös felületeken fertőtlenítőszerként, továbbá tartósítószerként használhatók. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási (IV) általános képletű (nitro-fenil)-alkanolt vagy (nitro-fenoxi)-alkanolt katalitikusán hidrogénezzük, majd a megfelelő (V) általános képletű anilint savas közegben nátrium-nitrittel kezeljük. A kapott diazónium vegyületbő! Sandmeyer reakcióban réz(I)-cianiddel beuzonitril-származékot állítunk elő, amelyből alkoholos kezeléssel előállított iminoészter intermedieren keresztül, az iminoészter ammóniával történő reagál tatásával kapjuk az (I) általános képletű amidint. Az eljárást, az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Abban az esetben, ha X közvetlen kötést jelent, a (IV) általános képletű (nitro-fenil)-alkanolt a (II) általános képletű fenil-alkanolból állítjuk elő. Előzetesen azonban a hidroxil-csoportot acetil-kloriddal végzett acetílezéssel védjük. Füstölgő salétromsavval végzett nitrálás után az alkoholt hidrogén-klorid metanolos oldatával való kezeléssel kapjuk. Az egyenes szénláncot tartalmazó (II) általános képletű fenil-alkanolt kereskedelemben szerezhetjük be, egyéb esetekben különböző módon állíthatjuk elő. így például a (II) képletű szekunder fenil-alkoholt fenil-acctaldehidből - a 2. reakcióvázlaton bemutatott úton - magnézium-vegyülettel és ezt a reakciót követő hidrolízissel állítjuk elő. A (II)’ általános képletben Rj jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport. (II)’ általános képletű primér elágazó fenil-alkanolt benzil-cianidból - a 3. reakcióvázlaton bemutatott úton - állítunk elő. Vízmentes közegben fenil-acetonitrilt nátrium-hidriddel, majd alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal kezelünk, és a kapott szimmetrikus dialkilezett fenil-acetonitrilból alkoholos közegben bázissal, majd savanyítással állítjuk elő a megfelelő savszármazékot. Ezt a vegyületet tionil-kloriddal, majd katalizátor, például piridin vagy (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vízmentes közegben etanollal kezeljük, és a kapott (VIII) általános képletű etil-észtert vízmentes oldószerben kevert hidriddel redukáljuk. így (II) ’ általános képletű alkoholt kapunk. Abban az esetben, ha X oxigénatomot jelent, a (IV) általános képletű (nitro-fenoxi)-alkanolt a (III) általános képletű nitro-fenolból állítjuk elő. A (III) általános képletű nitro-fenolt bázikus közegben alkil-dihalogeniddel kezeljük, és a kapott (IX) általános képletű (nitro-fenoxi)-alkil-halogenidet savas közegben acetilezzük, majd a (X) általános képletű acetil-származékot elszappanosítjuk (4. reakcióvázlat). A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Abban az esetben, ha a terméket olaj formájában kapjuk, magmágneses magrezonancia (NMR) spektrumával jellemezzük. A felvételeket 60 MHz-en deutero-kloroformban készítettük, és belső standardként hexametil-disz.il rxánt használtunk. A spektrumadatok leírásánál a következő rövidítéseket használjuk: s: szingulett qa: kvartett d: dublett m: mul.tiplett :: triplett J: kapcsolási állandó 1. példa 4-{3-Hidroxi-propil)-benzamidin-hidroklorid (SR 41326 A] előállítása a) 3-(4-Nitro-fenil)-l-propanol Keverés közben 171,5 g 3-fenil-l-propanolhoz 1 óra alatt 95 ml acetil-kloridot adunk, majd a reakdóelegyet 2 órán át visszafolyás közben forraljuk és a fejlődött hidrogén-kloridot és az acetil-klorid feleslegét eltávolítjuk. Miután a reakcióelegy már visszahült szobahőmérsékletre, keverés közben 1 óra alatt 800 ml, -25 °C-ra hűtött füstölgő salétromsavba csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet közben —15 és —20 °C között tartjuk. Ezután 1,5 1 tört jeget tartalmazó vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor vízzel, háromszor 10 %-os nátrium-karbonát oldattal, majd ismét háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 800 ml metanolban felvesszük és 0 °C-on 1 órán át hidrogén-kloridot vezetünk át rajta, végül 14 órán át visszafolyás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot víz és éter keverékében vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel kétszer, háromszor telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd háromszor vízzel mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 259 g narancs színű olajat kapunk, melyet 3 kg szilikagélen kloroformmal kromatografálunk. Hozam: 218 g (95 %) narancs színű olaj. b) 4-(3-Hidroxi-propil)-anilin 218 g 3-(4-nitro-fenil)-l-propanolt 500 ml metanolban oldunk és 10 g előzőleg 10 ml vízzel nedvesített 10 %-os szénhordozós palládiumot adunk hozzá. Keverés közben 40 bar nyomáson 1 ß órán át hidrogénezzük, majd celiten szűrjük és metanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 168 g barna olajat háromszor, összesen 6 kg alrmínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként mc tilén-kloridot használunk. így 49,2 g (27 %) világos barna porszerű terméket kapunk, melynek olvadáspontja 43-45 °C. c) 4-(3-Hidroxi-propil)-benzonitril 49,07 g b) pont szerinti terméket 87 ml koncentrált sósavhoz - melyhez ezt megelőzően 400 g tört jeget adunk — öntünk. Majd 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten 23,15 g nátrium-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, és ezt követően 300 ml 10 %-os nátrium-karbonát oldatta semlegesítjük. A réz(I)-cianid oldatot az alábbi módon állítjuk elő. 40,35 g réz(I)-kloridot 150 ml vízben szuszpendálunk és 54 g nátrium-cianid 80 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Hő fejlődik és a réz(I)-klorid feloldódik, az ol-x 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
