192564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinonok előállítására
1 192 564 2 fogatarányú elegyét használjuk. Elsőként a diszubsztituált termék (SR 42224) eluálódik, ebből 0,35 g-ot nyerünk, majd 1 g monoszubsztituált terméket — a cisz- és a transz-izomerek elegyét — nyerjük. Ezek a termékek olaj formájában vannak jelen, azonosításukat magmágneses rezonancia spektrum alapján végezzük. A spektrumot deuterokloroformban, 60 MHz-nél, referenciaanyagként hexametil-disziloxánt alkalmazva vesszük fel. A spektrumok megadásánál a következő rövidítéseket használjuk : S: szingulett Se: széles szingulett D: dublett T: triplett M: multiplett J: kapcsolási állandó TD: tripla dublett SR 42223: (la) képle tű vegyület ppm 7,30 (1H,TD,J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, H5) 6.80 (3H,M,H3,,H4>,H5,) 5,95 (1H, Se, CONH) 3.80 (1H,M,HS) 3.80 (3H, S, OCH3) 2.70 (2H, M, CH2-aromás) 1,5—2,0 (9H,M,H3,H4,(CH2)3) 0,82 (3H, torzult T,CH3) SR 42224: (lb) képletű vegyület ppm 7,23 (IH.TD.Jí =8Hz,J2 = 2Hz,H5,) 6.80 (3H, M, H3,, H4,, H6,) 5.80 (1H, Se, CO, NH) 3,73 (3H, S, OCH3) 3.70 (1H,M,H5) 2.70 (2H,M,CH2-aromás) 1—2,2 (14H, M, H4, (CH2)3—C1I3) 0,82 (6H, torzult T,CH3) Az ismertetett eljárásokkal más vegyületeket is előállítottunk. Ezen vegyületek R3, R2 és R3 helyettesítőinek jelentését, a vegyületek olvadáspontját vagy forráspontját és az átkristályosításukhoz használt oldószer az 1. táblázatban ismertetjük. A táblázatban szereplő vegyületek előállítását a vegyület jele után zárójelben megadott számú példa szerinti eljárással végeztük. A találmány szerint előállított vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását különféle farmakológiái tesztekkel vizsgáltuk. Minden alkalmazott teszttel megvizsgáltuk a Yakugaku Zasshi, 86 (12), 1213—1216 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett 5-fenil-metil-2- -pirrolidinon aktivitását is. Ezt a referenciavegyületet a leírásban a továbbiakban „A vegyület néven szerepeltetjük. 1. A találmány szerint előállított vegyületek hatása a spontán motilitásra Az állatok spontán motilitása Boissier és Simon [(Arch. Int. Pharmacocyn. 158 212—221 (1965) ] által kifejlesztett aktivitás teszttel vizsgáljuk. A berendezés 26-21,5-10 cm méretű, Apelab típusú, mozgásmérésére alkalmas ketrecekből áll, melyeket fotocellára eső két fénysugár keresztez. A vizsgálathoz 20-24 g testtömegű CDi Charles Rivers nőstény egereket használunk. Az állatokat 100 mg/kg vizsgálandó vegyület orális adagolása után 45 perccel egyenként elkülönítve ketrecekbe helyezzük. Az állatok i haladását a fénysugáron külön-külön számlálók számo ák. Az állatok mozgásának megfelelő jeleket 10 perce’ át számláljuk, és a kapott eredményt a csak hordozóanyaggal — 5 % gumiarabikum - kezelt kontroll állatokat hasonló körülmények között tartva kapott jelek értékéhez xasonlitjuk. 2. Táblázat Termék Mozgási aktivitás (100 mg/kg po.) jel % a kontrolihoz viszonyítva SR 41676-34x SR 41678 + 45x SR 41680 + 99xx SR 41881 Ml5“ SR 42008-S25“ SR 42009-23 x A vegyület + 1,2X x : ? < 0,05 xx :p < 0,01 A találmány szerint előállított vegyöletekből 100 mg/kg-ot reálisan beadva egyes vegyületek serkentik az egerek mozgási aktivitását (SR 41678, SR 41680, SR 41881), míg mások jelentős mértékben csökkentik azt (SR 41676, SR 42008, SR 42009). Az A vegyület nincs hatással a spontán motilitásra. 2. Pentobarbitálos narkózis potencírozása A találmány szerint előállított vegyületek hipnogén hatásának értékelésére egereken vizsgáljuk a vegyületeknek szubnarkotikus dózisú pentobarbitál hatását potencírozó képességét. A vizsgált csoportok 10 db 20—24 g testtömegű Charles Rivers egérből állnak. A pentobarbitált a vizsgált vegyület beadását követően 63 perccel 20 mg/kg dózisban ip. adagoljuk. Az elálmosodás kritériumaként az egyensúly reflex kiesését tekintjük. Megszámoljuk azokat az állatokat, melyek ilyen reflexet nem mutatnak. 3. Táblázat Termék Pentobarbital potencírozó hatás a narkózisban lévő állatok %-ában (100 mg/kg po. vizsgálandó vegyület) SR 41293 80 % ED 50 = 56 (47-85)xx 1 SR 41676 100 % ED 50 = 48 (35-óó)5“ 1 SR 41677 30% SR 41678 30% SR 41873 10% SR 41880 40% SR 41881 30% SR 41882 20% SR 42001 20% SR 42002 50 % SR 42004 30% A vegyület 0% xx 1 Az ED 50 értéket probit módszerrel számoltuk, a zárójelben szereplő értékek a konfidencia határokat jelentik p < 0,05 valószínűségi szinten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
