192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
1 192 555 2 Találmányunk (I) általános képletű új helyettesített izokinolin-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, n jelentése 0 vagy 1 és A jelentése valamely (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol Rí jelentése fenil-, halogén-fenil-, kis szénatomszámú alkil-fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-fenilcsoport). A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes-vagy elágazó láncú, telített, 1—4 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportok értendők (pl.metil-, etil-, izopropil-, butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés a fentiekben mégha tározóit kis szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó alkil-étercsoportokra vonatkozik (pl, metoxi-, etoxi-, propoxicsoport stb.). A ,)ialogénatom” és „HAL” kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. A halogén-fenil-, kis szénatomszámú alkil-fenil- és kis szénatomszámú alkoxi-fenil-csoportok példáiként a 2-btóm-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3-metil-fenil-, 2-etil-fenil-, 4-propil-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 4-butoxi-fenil- és 3-metoxi-fenil-csoportot stb. említjük meg-Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n jelentése 0 és A jelentése (a) általános képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n jelentése 0, A jelentése (a) általános képletű csoport és R* jelentése kis szcnatomszámú alkoxi-fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxí-fenil)-metil]4-1 [4-(2-metoxi-fenil)-l-píperazinilj-mctil j -izokinolin. Az (í) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 6.7- dietoxi-l -[(3,4-dietoxi-fenil)-metil]-4- i (4-(2-metoxi-fenil)-l -1piperazinilj-metil 1 -izokinolin, 6.7- dime toxi-1 -[(3,4-dime toxi-fenil)-metil ]-4-1 [4-{3 -klór-fenil)-l-piperazinilj-metil [-izokinolin, 6.7- dipropoxi-l-[(3,4-dipropoxi-feni!)-metil]4- j [4-(4- -etil-fenil)-l -piperazinilj-metil[ -izokinolin, 4-1 [l-(3,4-dietoxi-benzi!) ó,7-dietoxi4-izokínolil]-metil j -1 -(2 -metoxi-fenil)-2-píperazínon, 1-1 [6,7-dietoxi-l-[(3,4-dietoxi-fenil)-metil]4-izokinolinil]-metil }-2-pirrolidinon, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi4- {[4’-{2-metoxi-fenil)-1 ’-piperazinilj-metil j -izokinoliri4’-oxid, l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4-j [4’-(2-klór-fenil)-l ’-piperazinilj-metil j-izokinoJin4’-oxid, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi4- {[4’-(2-metoxi-fenil)-1 ’-píperazínil j-metilj -izokinolin-l’-oxid, l-(3,4-dhnctoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4-{ [4 ’-(2-klór-fenil)-j ’-piperazinilj-metil}-izokinolin-1 ’-oxid, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi4-1 j4’-(2-metoxi-feniJ)-1 ’-piperazinilj-metil}-izokinolin-1 ’,4 -dioxid, 1 -(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4-{[4’-(2-klór-fe nil)-l -piperazinilj-metil[ -izokinolin-l’,4’-dioxid, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi4- [ [4’-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinilj-metil) -izokinolin-2,4’-dioxid, !-(3,4-dimetoxi-benzü)-6,7-dimetoXi4-j[4’-(2-klór-fe- enil)-l -piperazinilj-metilj-izokinolin-2,4 -dioxid stb. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) A helyén valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben A’ jelentése valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport), vagy b) A helyén valamely (e), (f) vagy (g) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, az a) eljárás szerint kapott, A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk és a kapott N-oxidokat a keverékből elkülönítjük, és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk szerinti a) eljárás egyik foganatosítási módja során egy (II) általános képletű 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l -[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil(-metil j-izokinolin-származékot egy (Illa) általános képletű piperazinszármazékkal történő kondenzációval (ahol Rt jelentése a fent megadott) A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil j4-[(l -piperazinil)-metilJ-izokinolin-származékká [azaz (la) általános képletű vegyületté] vagy sójává alakítunk. A (Illa) általános képletű piperazin-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (lila) általános képletű vegyületek példáiként a fenil-piperazint, l-(4-klór-fenil)-piperazint, l-(4-toil)-piperazint, 1 -(4-etoxi-fenil)-piperazint stb. említjük meg. A kondenzációt önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben (pl. dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid stb.), megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb., vagy szerves aminok, pl. trí-alkil-aminok, mint pl. trietil-amin stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A kívánt (la) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk (pl. vízzel történő hígítással és szűréssel vagy szerves oldószeres — pl. metilén-kloridos vagy etil-acetátos — extrakcióval és azt követő bepárlással). Az a) eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metilj-izokinolin-származékot egy (Illb) általános képletű piperidin-származékkal (ahol Rl a fenti jelentésű) történő reagáltatással egy A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó 6,7-diaikoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil j-4-[(l-piperidinil)-metilj-izokinolinszármazékká [azaz (Ib) általános képletű vegyülettéj vagy sójává alakítunk. A (Illb) általános képletű piperidin-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. E vegyületek példáiként a 4-fenil-piperidint, 4-(4-metoxi-fenil)-piperidint, 4-(3-tolil)-piperidínt, 4-(2- -k]ór-fem!)-piperidint stb. említjük meg. A kondenzációt az (la) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. Az a) eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metilj-izokinolin-származékot egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
