192555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
1 192 555 2 ismert 2-pirrolidinon-alkáli-fém-sóval történő kondenzációval egy A helyén (c) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-feníl)-metil]4-[(l-pirrolidinil-2-on)-metil]-izokinoIiii -származékká [azaz (Ic) általános képletű vegyületté] alakítunk. A kondenzációt önmagában ismert módon, pl. szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban stb.) a reakcióelegy viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Az (Ic) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk (pl. vízzel történő hígítással, szerves oldószeres - pl. metilén-kloridos vagy etil-acetátos - extrakcióval, majd bepárlással). Az a) eljárás további foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]-izokinolin-származékot egy (Ilid) általános képletű piperazinonnal történő kondenzációval egy A helyén (d) általános képletű csoportot tartalmazó 6,7-dialkoxi-l -[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]4- -[(1 -piperazinil-3on)-metil]-izokinolin-származékká [azaz (Id) általános képletű vegyületté] vagy sójává alakítunk. A (Híd) általános képletű piperazinon-származékok ismert vegyi-letek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. E vegyületek példáiként a 4-(4-metoxi-fenil)-3-piperazinont, 4-(4-tolil)-2-piperazinont, 4-(3-klór-fenil)-3-piperazinont stb. említjük meg. A kondenzációt az (la) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon hajthatjuk végre. Az a) eljárás további foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületek és (lile) általános képletű piperazin-N-oxidok (álról R* a fenti jelentésű) kondenzációjával A helyén (e) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket [azaz (le) általános képletű vegyületeket] vagy sóikat állítjuk elő. A reakciót az (la) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. A (lile) általános képletű piperazin-N-oxidok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (lile) általános képletű vegyületek példáiként az l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxidot, 1 j(3-klór-fenil)-piperazin-l-oxidot, l-(4- -etil-fenil)-piperazin-l -oxidot, 1 -{2-etoxi-fenil)-piperazin-1-oxidot, 1-(3-butil-fenil)-piperazin-l-oxidot), l-(2- -propoxi-fenil)-piperazin-l-oxidot stb. említjük meg. A találmányunk szerinti b) eljárás során az A helyén (e), (f) vagy (g) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - azaz az (le), (If) illetve (lg) általános képletű vegyületeket — az (la) általános képletű vegyületek megfelelő oxidálószerrel történő oxidációjával állítjuk elő. Oxidálószerként pl. hidrogén-peroxid, alkil-hidro-peroxidok, persavak (pl. m-klór-perbenzoesav) stb. alkalmazhatók. Az oxidációt szokásos reakciókörülmények között végezhetjük el. így pl. 0-5 °C-on, inert szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban stb.) dolgozhatunk. A kapott reakcióelegy a megfelelő (le), (If) és (lg) általános képletű N-oxidok keverékét tartalmazza (mely képletekben R, R^ és n jelentése a fent megadott). Az (le), (IQ és (lg) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből megfelelő szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás ütőn stb.) választhatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak egyaránt felhasználhatók (pl. ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, hangyasav, metán-szulfcnsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, foszforsav, kénsav stb.). Az (I) általános képletű bázikus vegyületek legfeljebb 3 mól savval képeznek sót, így a sók hemi-, mono-, di- vagy tri-sók lehetnek. A (II) általános képletű kündulási anyagok új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R és n jelentése a fent megadott, HAL jelentése halogénatom és R^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. Egy (IV) általános képletű vegyületet az eljárás első lépésében egy (V) általános képletű vegyülettel történő kondenzációval egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk. A kondenzációt ismert módon végezhetjük el. így pl. mintegy 0-4 °C-on — előnyösen 0 öC-os hőmérsékleten - inert szerves oldószerben (pl. metilénkloridban stb.), megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében dolgozhatunk. A kapott (VI) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk a szerves fázisból (pl. bepárlással vagy más hasonló módszerrel). A (VI) általános képletű vegyületet ismert módon ciklizálhatjuk egy (VII) általános képletű vegyületté. A (VI) általános képletű vegyületet ciklízálószerrel (pl. foszfor-oxi-kloriddal) kezeljük, inert szerves oldószerben (pl. acetonitrilben stb.). A kapott (VII) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel (pl. bepárlással s:b.) izolálhatjuk. A (VII) általános képletű vegyületet dehidrogénezéssel (Vili) általános képletű vegyületté alakítjuk. A dehidrogénezést ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyület és kén bensőséges keverékét hevítjük. A (VIII) általános képletű vegyületet ismert módon végzett redukcióval alakítjuk (IX) általános képletű vegyületté. A reakciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet inert oldószerben megfelelő redukálószerrel [pl. nátriurn-bisz (2-metoxi-etoxí)alumínium-hidriddel stb.] kezeljük. Reakcióközegként pl. toluolt, tetrahidrofuránt stb. alkalmazhatunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonsavvá - azaz helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületté - alakítjuk. A hidrolízist pl. nátrium-hidroxiddal stb. végezhetjük el. A kapott karbonsavat redukálószerekkel (pl. diboránnal) inert szerves oldószerben (pl. tett ahidrofuránban) végrehajtott kezeléssel alakítjuk a (IX) általános képletű alkohollá. A kapott (IX) általános képletű vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal stb.) extraháljuk, végül az oldószert ledesztilláljuk . A (IX) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alakítjuk a (Ha) általános képletű alkil-halogeniddé. Eljárhatunk oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületet szerves oldószeres (pl. metilén-kloridos) közegben tionil-halogeniddel kezeljük. A kapott (Ha) általános képletű vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
