192538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-pirimidinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

192 538

2

3a. példa

2-formil-3-(4-piridil)-propionsav-etilészter

a) 3-(4-piridil)-akrilsav-etilészter előállítása

Az lb. példában leírtak szerint 36,8 g (0,28 mól) ma 1 on sav -monoét ilészterből és 21,4 g (0,2 mól) 4-piridin-aldehidből 21,2 g (az elméleti hozam 60%-a) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

b) 3-(4-piridil)-propionsav-etilészter

21 g (0,12 mól) 3-(4-piridil)-akrilsav-etilésztert 100 ml etanolban 1,0 g 10%-os palládiumcsonitszén jelenlétében 40 °C-on légköri nyomáson hidrogénezünk. 20,4 g (az elméleti hozam 95%-a) cím szerinti terméket kapunk enyhén barna olaj alakjában.

c) 2-formil-3-(4-piridil)-propionsav-etilészter

Az lb. példában leírtak szerint 20,4 g (0,1 í mól) 3-(4-piridil)-propionsav-etilész|tart 12,7 g (0,17 mól) hangyasav-etilészterrel formilezünlk. 9,5 g (az elméleti hozam 40%-a) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristályok alakjában. Op.: 135 °C.

4. példa

2-[2-/5-(N,N- dimetil-aminome til )-furán-2--il-7netiltio,'-etil]-5-(6-metil-3-piridil-metil)pirimidin-4-on

1,2 g (5,5 mmól) 2-fonmil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter és 2,1 g (9 mmól)

3-[5-(N,N-dimetilammo-metil)-2-furaml-metiltioj-propionamidin 50 ml etanollal készített oldatához 3 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 20 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 3X20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 1,7 g (az elméleti hozam 79%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 163 cC. Elemanalízis C21H26N4O2S (M = 398) képlet alapján:

számított, %: C 63,29 H 6,58 N 14,06

talált, %: C 63,05 H 6,59 N 14,44

'H-NMR^színkép (CDC13, összehasonlítás: TMS):

= 2.26 (s) (CH3-N-) 6 H,

CH3

2.48 (s) (Py-CH3) 3 H,

2.57—3.05 (m) (-S-Cfí2-CH2-) 4 H,

3.42 (s) ( N-CH2-) 2 H,

3.72 (s) (Py-CH2-, -CH2S-) 4 H,

6.12 (s) (furán-H) 2 H,

7.00—7.58 (m) (Py-H) 2 H,

7.76 (s)

8.4—8.47 (s)

10.7 (széles) (-NH) 1 H ppm.

4a. példa

3-lS-(N,N-dimetilamino-metil)-furán-2-ilmetiltio ]-propionamidin

Az la. példa szerint metil-3-[5-(N,N-di-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

metilaminoHmetil)-2-furanil-metiltio-]iprop(ionimidátból és ammóniurnnkloridból. Színtelen kristályok, op.: 135—136 °C.

5. példa

5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-[4-f3- (N,N-dimetilamino-metil)-fenooci'-butil]-pirimidin-4-on

2,5 g (10 mmól) 5-[3-(N,N-dimetilaminometil-fenoxi] -valeroamidinből és 1,65 g (8 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő a cím szerinti terméket a 2. példában leírtak szerint. A maradók olajat Kieselgélen metilén-klorid és metanol 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A főfrakcióból az oldószer ledesztillálásával világossárga olajat nyerünk, amelyet etil-acetáttal eldörzsölve kristályosítunk. 0,8 g (az elméleti hozam 25%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 109 °C.

Rf — 0,3 (diklór-metán és metanol 1 : 1 arányú elegye)

Elemanalízis C24H30N4O2 (M = 407) képlet alapján:

számított, %:

C 70,91 H 7,44 N 13,78 C 70,87 H 7,42 N 13,82 (CDCI3, összehasonlítás:

'H-NMR-színkép TMS):

= 1.72—2.12 (m) 4 H,

2'21(S,($ N-.6H,

2.47 (,s) (Py-CH3) 3 H,

2.72 (t) (-0-CH2CH2CH2CH2-) 2 H,

3.37 (s) ( N-CH2-) 2 H,

3.70 (s) (Py-CHj) 2 H,

4.00 (t) (-O-CH2-) 2 H,

6.70—7.58 (m) (aromás-H) 6 H,

7.83 (s) 1 H,

8.47 (s) (Py-H) 1 H ppm

6. példa

2-[3-2-(N,N-dimetilamino-metil)-tiazolil-4- -metiltio/-propil]-5 -(6-metil-3-piridil-metil )-pirimidin-4-on

A vegyületet a 4. példa szerint 2,7 g (10 mmól) 4- [2-(N,N-dimétila(rnino-metil)-tiiazo- Hl-4Hmetiltio]-butiroamidinból és 2,0 g (9,5 mmól) 2-fonmil-3-(6-metil-3-pinidil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő. Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 44%-a). Op.: 109 °C.

Rf = 0,6 (diklór-metán és metanol 50 : 50) Elemanalízás C21H77N50S2 (M = 430 alapján:

számított, %: C 58,71 H 6,33 N 16,30

talált, °/„: C 58,63 H 6,30 N 16,23

’H-NMR-színkép (CDCI3, összehasonlítás: TMS):

1.84—2.23 (m) (-S-CH2CH2-CH2-) 2 H,

2 32 m N-) 6 H,

2.48 (s) (Py-CH,) 3 H,

2.57—2.88 (m) (-S-CH2-CH2-CH2) 4 H,

3.71 (s) 2 H,

( N-CH2-,Py-CH2-CH2S-)

3.74 (s)

3.82 (s) 2 H,

5