192538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-pirimidinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 533 2 vízzel készített oldatát erélyes keverés közben 23 g (0,19 mól) 2^metil-5-vinil-piridin 800 ml etilénglikol-dimetil-éterrel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyhez jég-konyhasó-keverékkel végzett hűtés közben 1,0 g (0,04 mól) ozmium-tetroxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén-légkör alatt 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot kevés vízben feloldjuk, és az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 20 g (az elméleti hozam 87%-a) cím szerinti terméket kapunk világosbarna olaj alakjában. A terméket azonnal feldolgozzuk. b) 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsav-etilészter előállítása 25 g (0,19 mól) malonsav-monoetilészter 50 ml piridinnel készített oldatához 1,5 ml piperidint adunk, majd 17 g (0,14 mól) 6-metil-3-piridin-aldehideit csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűlés után jégből és sósavból készített elegyre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal .szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,8 g (az elméleti hozam 67°■■«-a) cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. A terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. c) 3-(6-metil-3-piridil)-propionsai--etilészter 17,8 g (0,092 mól) 3-(6-metil-3-pirídiI)-akrilsav-etilészter 100 ml etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium-csontszén jelenlétében 40 °C-on légköri nyomás alatt hidrogénezzük. A reakció befejeztével az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,2 g (az elméleti hozam 90(Vn-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. d) 2-Formil-3-( 6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter 5.2 g nátrium-hidríd (80%-os, paraffinolajjal. = 0,17 mól) 30 ml etilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan 16,0 g (0,083 mól) 3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter és 9,6 g (0,13 mól) hangyasav-etilészter elegy ét csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, utána 10 ml etil-acetátot és 200 ml jeges vizet adunk hozzá, majd az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét híg sósav-oldattal 5,4-re állítjuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk. 12,8 g (az elméleti hozam 70%-a) cím szerinti terméket kapunk világosbarna kristályok alakjában. Op.: 141—142 °C. 2. példa 5-(6-metil-3-piridil-metil)-2-l3-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxi/-propil]-pirimidin-4-on 2.2 g (10 mmól) 2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionsav-etilészter 20 ml etanollal készített oldatát 0,67 g (10 mmól) nátrium-etilát 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. 3,38 g (12,2 mmól) 4-[-3-(l-piperidil-metil)-fenoxij-butiro-amidin és 10 ml etanol elegyének hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban oldószermentesítjük. Az olajos maradékot 30 ml vízben feloldjuk, és az oldatot 20—20 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olaj dörzsölésre kristályosodik. 3,89 g (az elméleti hozam 90°'n-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 139 °C. Rf = 0,2 (diklór-metán és metanol 90 : 10) Elemanalízis C2ÍH32N4O2 (M = 433) képlet alapján: számított, C 72,19 H 7,46 N 12,95 talált, 0/n: C 72,17 H 7,47 N 13,02 ’H-NMR-színkép (CDCI3, összehasonlítás: TMS) = 1.15—2.60 (m) 12 H, 2.48 (s) (Py-CH2) 3 H, 2.82 (t) (-Ó-CH2CH2CH2) 2 H, 3.37 (s) N-CH2) 2 H, 3.70 (s) (Py-CH2) 2 H, 4.02 (t) (-Ó-CH2-) 2 H, 6.55—7.63 (m) (aromás-H) 6 H, 7.82 (m) (Py-H) 1 H, 8.47 (s) (Py-H) 1 H, 11.13 (széles) (-NH) 1 H (felcserélhető D20-val) ppm. 2a. példa 4- [3-(l -piperidil-metil)-fenoxi ]-butiro-amidin Az la. példa szerint állítjuk elő matil-4-[3--(l-piperidil-metil)-fenoxi]-bu(tLroimidátból és ammónium-kloridból. Színtelen kristály ~k. op.: 162 aC. 3. példa 5-(4-piridil-metil)-2-[4-f3-(l-piperidil-metil)-fenoxi'-butil]-pirimidin-4-on A cím szerinti vegyületet 2,9 g (10 mmól) 5- [3-( l-piperidil-metil)-fenoxi]-valer oarmidinból és 165 g (8 immól) 2-formil-3-(4-pinidil)-propionsav-etilészterből állítjuk elő. A kapott olaj kevés etil-acetáttal eldörzsölve kristályosodik. Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 52%-a) színtelen kristályok, amelyek KI5,5 °C-on olvadnak. Rf : 0,4 (diklórmetán és metanol 50 : 50) Elemanalízis C2(5H32N4 02 (M = 432) képlet alapján: számított, %: C 72,19 H 7,46 N 12,95 talált, °/o: C 72,29 H 7,47 N 13,04 ‘NMR (CDCI3. összehasonlítás: TMS) = 1.35—2.48 (m) 14 H, 2.71 (t) (-CH2CH2CH2CH20-) 2 H, 3.42 (s) ( N-CH;,-) 2 H, 3.73 (s) (-CH2Py) 2 H 3.99 (t) (-O-CHí-) 2 H, 6.67—7.30 (m) (aromás H) 6 H, . 7.87 (s) 8.48—8.60 (m) (Py-H) 2 H ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
