192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására

1

192 516

2

Továbbá a jelen találmány szerinti kristályos szerkezetű cefalexin-hidroklorid-monohidrátot könnyen lehet olyan, gyógyászati lag elfogadható tisztaságban előállítani, hogy az 1—2 szénatomom alikanol koncentrációját kettő, normális körülmények között egy százalék alá csökkentsük. A jelen találmány szerinti új polimorf monohlidrát tehát normális körülmények között gyógyászatilag elfogadható, 98 százaléknál nagyobb, előnyösen és tipikusan 99 súlyszázaléknál nagyobb tisztaságú.

A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kristályos cefalexin-bidrokloridmonohidrátot tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötő-anyaggal elkeverve.

Az antibakteriáLisan hatásos cefalexin-hidrdklorid-monohidrát mennyisége 1—30 mg/kg állati testsúly kilogramm között változik. Jóllehet a cefalexin-hidroklorid-monohidrát aktivitás-profilja nagyon hasonló a cefalexin monohidrátéhoz, nagyon valószínű, hogy magasabb vér-szintet és a hatás gyorsabb felléptét élvezhetjük a cefalexin-hidroklorid-monohidráttal, mint a kereskedelemben kapható cefalexin-monohidráttal, a szokatlanul magas oldhatóság miatt. Így a találmány szerinti hatóanyag nagy lehetőséget nyújt azonnali kibocsátású tabletta-készítmény előállítására.

A találmányt tovább jellemezzük a következő, nem korlátozó jellegű példákkal.

1. példa

Cefalexin-hidroklorid etanol szolvát 100 ,g oefalexin-mrionohidrátoit szuiszpendálunk 300 ml abszolúit atalnolban. A szuszpenziót 25 °C-on kevertetjük, közben sósavgázt buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül míg az öszszes részecske oldatba nem kerül. A reakció-elegyet 25 °C-on két órán át kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük és további két órán át kevertetjük. A kristályos terméket szűréssel kinyerjük, majd 200 ml 1:1 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel mossuk, utána 200 ml etil-acetáttal. A terméket cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátként azonosítjuk. Kitermelés 53 gr.

NMR: (D->0): d 1.2 (t, 3H)

d 2.02 fs, 1H) d 3.23 (q, 2H) d 3.65 (q, 2H) d 5.0 (d, 1H) d 5.3 (s, 1H) d 5.61 (d, 1H) d 7.59 (s, 5H)

Röntgen por-difraktciót végzünk nikkellel

o

szűrt 1.5405 A-ös réz célcsöves diffraktométerrel.

Távolság, d(A)

Relatív sűrűségek

14.48

1.00

10.04

.005

9.16

.01

8.58

.02

7.34

.095

O

Távolság d(A)

Relatív sűrűségek I/11

6.10

.055

5.75

.05

5.48

.175

5.08

.01

4.62

.035

4.32

.035

4.02

.025

3.97

.025

3.78

.01

3.72

.035

3.68

.06

3.43

.01

3.36

.06

3.16

.035

3.04

.035

2.74

.01

2.54

.01

2.52

.025

2.45

.01

2.42 2. példa

.015

Cefalexin-hidrOklorid-monohidrát 45 kg cefalexin monohidrát 168 literes abszolút etanolos kevert szuszpenziójához harminc percalatit 5,7 kg sósavgázt adunk adagonként.

A reakcióelegyet harminc percig 25 °C-on kevertetjük, majd 10 °C-ra hűtjük és további két órát kevertetjük. A keletkezett kristályos csapadékot szűréssel kinyerjük, mossuk 24 liter 1:1 térfogat-arányú etanol-hexán elegvgyel, majd végül 22 liter hexánnal. A kiszűrt csapadék mágneses magrezonanciával igazolhatóan cefalexin-hidroklorid etanol-szolvát (az NMR adatok megegyeznek az 1. példában közöltekkel).

Elemanalízis értékek a

C.«H17N30^S.HCl.CH3CH2OH képletű etanol-szolvát ra Számított:

C 50.29; H 5.63; N 9.77; S 7.46; Cl 8.25;

Mért:

C 50.03; H 5.45; N 9.84; S 7.35; Cl 8.37.

A fenti etnol-szolvát csapadékot két hétig körülbelül 35% relatív nedvesség-tartalmú levegő hatásnak tesszük ki körülbelül 25—30 C-on, így 31,76 kg cefalexin-hidroklorid monohidrátot kapunk. *

NMR (D-O): 2.06 (s, 3H)

3.30 (q, 2H)

5.0 (d, 1H1 5.32 (s, 1H)

5.68 (d, 1H)

7.61 (s, 5H)

IR (KBr): 3290 cm'1

3120

1760

1710

1680

1560

1490

Karl Fischer víz-analízis: 4,48% (n=4), megegyezik a körülbelül egy mól vízjelenlétével. A meghatározott maradék .etanol menvnyisége 0,68%.

Elemanalízis a C'-HkN'OS.HCI.H-O

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4