192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására
1 192 516 2 képletű cefalexin hidroklorid-monohidrátra számítva Számított: C 47.82; H 5.02; N 10.46; S 7.98; Cl 8.82 Mért: 5 C 48.03; H 4.82; N 10.27; S 7.87; Cl 8.90 A differenciál-termoanalízis (kimutatja, hogy van egy széles endoterm 109 °C-nál, mely illékony anyagok távozását mutatja, valamint egy éles exoterm 202 °C-nál mely io a vegyidet elbomlását mutatja. A term ©gravimetriás analízis 63 °C-nál kezdődő súlyvesztést mutat, mely 135 °C-on 5,7% súlyvesztést eredményez. 150 °C-nál újabb súlyvesztés kezdődik és folytatódik az elbomlás- 15 ig. A vegyület röntgen por-diffrakciós képe megegyezik a fenti ismertetett cefalexin-hidroklorid-monohidrátéval. 3. példa A nedvesség hatását a cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátnak cefalexin-hidroklorid-monohidrátra cserélődésének sebességére röntgen diffrakcióval mutatjuk ki, az etanol-szolvát mintákat 25 °C-on különböző nedvesség-tartalmú kannákban tárolva. Az etanol-szolvátnak monohidrátra cserélődését a O körülbelül 7,34 A d értéknél jelentkező röntgensugár maximum eltűnésével követjük. A vizsgálat eredményeit az I. táblázatban mutatjuk be. I. Táblázat O A 7.34 A röntgen sugármaximum eltűnése az időben különböző nedvesség-tartalomnál 25 °C-on Relatív nedvesség (%) Idő 0 20 32 44 0 óra 19 egység 19 egység 19 egység 19 egység 24 18 10 48 17 8 72 — 6 144 — 4 260 — 2 888 — 1 Megjegyzés: „—” jelentése A 70%-os relatív nedvesség-tartalmon tartott etanol-szolvát teljesen feloldódott huszonnégy órán belül. 4. példa A cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabi- 5 liitása A 2. példából származó cefalexin-hidroklorid-monohidrát mintát nagynyomású folyadék-kromatográfiával elemezve 84.6% cefalexin-tartalmat kapunk. Ez megfelel körűibe- 10 7 2 5 1 4 — 2 0 1 — 0 — ■nem volt megfigyelés lül 99,2% tisztaságú cefalexin-hidroklorid-monohidrátnak, a maradék lényegében mind etanol. Ebből az anyagból származó mintákat hosszabb ideig különböző hőmérsékleten .ároltunk. A mintákat bizonyos időközönként nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC) és Karl Fischer (KF) titrálással ellenőriztük. A vizsgálat eredményei a II. táblázatban találhatók: II. Táblázat Cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabilitása 5 Vizsgálat HPLC+ időpontja °c* KF Összes 25 HPLC+ °C KF Összes 40 °C HPLC+ KF Összes 50° HPLC+ KF C összes Kezdő 84.01 5.58 89.59 84.01 5.58 89.59 84.01 5.58 89.59 84.01 5.58 89.59 1.5 hónap 81.42 6.28 87.70 84.01 5.66 89.67 84.46 5.47 89.93 85.06 5.50 90.56 3 hónap 80.34 5.25 85.59 84.42 4.81 89.23 83.74 4.70 88.44 84.41 4.63 89.04 6 hónap 78.86 5.60 87.40 86.52 4:23 90.75 86.45 4.14 90.59 86.34 4.38 90.72 9 hónap 80.95 6.20 87.15 84.10 5.28 84.38 83.82 5.11 88.93 83.16 5.19 88.35 12 hónap 77.77 9.07 86.84 83.33 6,98 90.30 84.66 4.81 89.47 83.83 4.71 88.54 *= Ezt a mintát nedvesség számára átjárható műanyag tartóba helyeztük, és nedves atmoszféra jú hűtőszekrényben tároltuk. Azt hisszük, hogy a megfigyelt elbomlásnak és 5. Példa Cefalexin-hidrolklorid metanol-szolvát 100 ml vízmentes metanolt 5 °C-ra hűtünk, majd 8 g sósav-gázzal kezeljük. Ezután 35,2 g cefalexin monohidrátot adunk hozzá szobahőmérsékleten. A cefalexin-monohidrát oldata keletkezik, majd (15 percen belül) a címben a víztartalom növekedésének oka, hogy állandóan magas nedvesség-tartalomnak volt kitéve. j- = vízmentes cefalexinban mérve. szereplő vegyület sűrű szuszpenziója. A kitermelés 18 g. Ennek az anyagnak anyalúg jelenlétében 114,6 mm-es Debyo-Scherrer kamrával, nik-O kellel szűrt 1.5418 A-ös réz cél-csővel lezárt üvegkapillárisban felvett röntgen-diffrakciós adatait adjuk meg az alábbiakban: 5
