192516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefém-karbonsav -hidroclorid monohidrát kristályos módosulatainak előállítására
1 192 516 2 le. így, ilyen körülmények között a vízmolekulák helyettesítik az etanol-molekuláfcat a kristályrácsban, és ezáltal létrehozzák a találmány szerinti monohidrátot. Érdekes, hogy a két szolváit röntgen por-diffrakciós képe hasonló, de nem azonos, azaz a helyettesítés lejátszódása után a kristályrácsban molekuláris átrendeződés játszódik le. A további vizsgálatok azt mutatják, hogy ugyanez a helyettesítés kisebb-nagyobb mértékben az összes kristályos, 1—4 szénatomos szolváttal végbemegy. A találmány tárgya eljárás kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályos cefalexin-hidroiklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk. A hidrálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a szolvátot egy atmoszférának, tipikusan levegőnek tesszük ki, melynek relatív nedvességtartalma körülbelül 10—15%. 10—50 °C-os hőmérsékleten kielégítő átalakulási arányt kapunk. Általában minél magasabb a hőmérséklet, annál alacsonyabb lehet a relatív nedvességtartalom. Az alkanol szolvátok közül legkönnyebb a metanol- és etanol-szolvátok hidratálása. A propanol- és butanol-szolvátok hidratálását sokkal nehezebb teljesen végrehajtani. A találmány szerinti kristályos alkanol-szolvátokat úgy állíthatjuk elő, hogy sósavat adunk fölöslegben cef alexin-monohidrát alkanolos szuszpenziójához. Az 1—2 szénatomos alkanol-szolvátok előállításánál célszerű vízmentes, például gázhalmazállapotú sósavat használni. Másrészről a 3—4 iszénatomos alkanol-szolvátok előnyösen vizes sósavval állíthatók elő. A cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvát tipikusan kikristályosodik az oldatból. A kristályosodást elősegíthetjük hűtéssel, előnyösen kristályosítási hőmérséklet 15—25 °C között van, a legelőnyösebb kristályosítási hőmérséklet 20—22 °C; vagy kicsapó oldószer úgymint szénhidrogén, például hexán hozzáadásával. A hidroklorid-monohidrát vagy alkanolát kristályaival való beoltás is elősegítheti a kristályosodási folyamatot. A kristályos cefalexin-hidroklorid alkanol-szolváitok új készítmények, és a találmány oltalmi körébe tartoznak. Még a találmány szerinti kristályos cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvát közbenső termékek viszonylag stabilak vízmentes körülmények között, ha körülbelül 10%-nál nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférának tesszük ki, a szolvátok instabilak lesznek, és a találmány szerinti polimorf monohidráttá alakulnak. Az átalakulás mértéke változik, a szolvát részecske-méretétől, az alkalmazott légkör relatív nedvesség-tartalmától és a hőmérséklettől függőén. Ha a szolvát közbenső terméket magas nedvesség-tartalmú atmoszféra hatásának tesszük ki, az anyag nem alakul a találmány szerinti kristályos szerkezetű monohidráttá, hanem amorf tömeggé alakul. A találmány egy előnyös megvalósítási formája szerint az etanol-hidroklorid szolvátot 20—50 °C közötti hőmérsékleten 20—45% relatív nedvességtartalmú levegő hatásának tesszük ki. Ilyen körülmények között a jelen találmány szerinti kristályos formája jól haszklorid-monohidráttá való alakulás lényegében teljesen lejátszódik 1—15 nap alatt. A nefalexin-hidroklorid^monoihidrátnak a találmány szerinti kristályos formája jól használható szájon át ható baktérium-ellenes szeriként és különösen jól megfelel a fenti késleltetett kibocsátású készítményekben, vagy konvencionális kiszerelési formákban, úgymint tablettákban vagy kapszulákban. A hatóanyagot elkeverhetjük konvencionális hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, úgymint szacharózzal, polivinil-pirrolidonnal, sztearinsavval, keményítővel és hasonlókkal és kapszulázhatjuk, vagy kívánt esetben a készítményt tablettákká préselhetjük. Egy előnyös megvalósítási forma az emberi kemoterápiához adaptált tabletta, mely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag lényegében azonnal a biológiai rendszerbe jusson. Az ilyen gyógyászati készítmények körülbelül 10—98 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznák, például 200—1200 mg hatóanyagot, és embernek napi egy vagy több adagban adjuk be bakteriális fertőzés gátlása vagy megelőzése céljából. A hatóanyagot ezenkívül polimerizálható anyagokból, úgymint metakrilát-éterek, glikolok, hidroxisavak, úgy mint te j sav és hasonlók, készült polimerekkel keverhetjük össze, és tablettákká vagy hasonlókká préselhetjük. Míg a cefalexin-ihidröklOTid-monohidiát kristályos formáját a fentiek szerint konvencionális kapszuiázási és tablettázási technológiával szájon át való beadásra formulázhatjuk, ugyanakkor ideálisan alkalmas az ellenőrzött kibocsátású adagolási formában, különösen ozmatikusan mozgásba hozott technológiát használva a szabályozott sebességű hatóanyag leadásra. Az ozmotikus pumpa útján bejuttatott vegyületnek megfelelő oldhatósággal kell rendelkeznie vízben vagy hasonló folyékony közegben, hogy elegendő hosszú ideig oldatban maradjon ahhoz, hogy egy kívánt időtartam alatt gycgyászatilag hatásos mennyiséget juttasson folyamatosan a rendszerbe, és elég stabilnak kell lennie ahhoz, hogy gyógyászatilag hatékony maradjon az adagolás teljes időtartama alatt. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyidet kiválóan kielégíti ezeket az oldódásra, ozmotikus nyomásra és stabilitásra vonatkozó követelményeket. Az ozmotikusán vezérelt kibocsátó rendszerben levő cefalexin-hidroklorid-monohidrát mennyisége nem kritikus, de tipikusan annyinak kell lennie, mely egyenlő vagy nagyobb annál a mennyiségnél, mely a hatóanyag-kibocsátás kívánt időtartama alatt úgy tudja ozmatikusan vezérelni a rendszert, hogy a kívánt időtartam során a hatóanyag elérje a kívánt, terápiás szintet. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 c-
