192501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-metil-propoxi)-metil-N-fenil-N-(fenil-metil)-1-pirrolidin-etánamin előállítására
1 192 501 2 A találmány szerinti R-izomer gyógyászatiig alkalmas sói közül például a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, metánszulfonsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, aszkorbinsavval és citromsavval alkotott sókat említhetjük. A végtermékként kapott reakcióelegy víztartalmától függően az R-izomer vagy ennek savaddiciős sója hidratált formában választható el. Mint azt már korábban is említettük, a találmány szerinti R-izomer és ennek savaddiciós sója különösen előnyös angina pectoris kezelésére, de különösen azokban az esetekben előnyös, amikor az angina pectorist abnormálisán alacsony vér kálium-szint kíséri. Az abnormálisán alacsony kálium-szint például bizonyos vizelethajtó szerek következtében léphet fel, amelyeket mellékgyógyszerként alkalmaznak. A találmány szerinti (I) képletű R-izomert és ennek savaddiciős sóit enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, előnyösen orálisan vagy folyamatos vénába adagolt infúzióként adhatjuk a betegnek. A találmány szerinti vegyületet és savaddiciós sóit megfelelő hordozóanyaggal összekeverve megfelelő enterális kezelés céljára alkalmas formákat, például tablettákat, kapszulákat és kúpokat alakíthatunk ki. Injekció vagy infúzió előállítása céljából a találmány szerinti vegyületeket egy megfelelő folyadékban oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk. A találmány szerinti R-izomert előnyösen naponta 0,5—20 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. Orális kezelés céljára embereknek naponta előnyösen 50—500 mg, parenterális kezelés céljára 25—1000 mg dózisban adagolhatjuk. 1. példa R—a-[(2-Metil-propoxi)-metil]-l-pirroliiin-etanol előállítása 250,0 g racém «-[(2-metil-propoxi)-metil]-lpirrolidin-etanolt oldottunk 1 1 vízmentes etanolban, majd ezután 467 g D-(-f-)-dibenzo-il-borkősav-monohidrátot adtunk az oldathoz. A szűrés után kapott sókristályokat megszárítottuk és négyszer vízmentes etanolból kristályosítottuk át. Op.: (R-izomer) 143,4— —146.8 °C [«]p = -f- 92,3’ (c = 0,5, metanol). Ehhez az R-izomer sóhoz 758 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adtunk, majd a kapott szuszpenziót háromszor éterrel extraháltuk, és az egyesített éteres frakciókat 5X 120 ml vízzel mostuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az étert lehajtottuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláltuk. A kapott szabad bázis kitermelése: 64.3 g forráspont (0,3 mm): 84—89 CC f"l i>: -4~ llr08 (c = 0.5 metanol). 2. példa S-l-[2-Klór-3-(2-metil-propoxi)-propil]-pirrolidin előállítása Az 1. példa szerint előállított R-izomer 64.3 g-ját 190 ml vízmentes toluolban oldottuk, majd az oldatot 40—45 °C hőmérsékletre melegítettük. Ezután 65 ml toluolban oldott 35 ml tionilkloridot adtunk lassan az előbbi oldathoz kb. 4 óra alatt erős kevertetés közben. A reakcióelegyet 70—75 °C hőmérsékletre melegítettük fel, és 2 órán keresztül kevertettük. Ezután az elegyet lehűtöttük 0 CC hőmérsékletre, majd vizet (kb. 60 ml) adtunk nagyon lassan hozzá (nem engedtük, hogy a hőmérséklet 20 °C fölé emelkedjen). Ezután az elegyet jeges vízre öntöttük, a toluolos fázist elválasztottuk és ismételten vízzel extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 190 ml toluolt adtunk, majd a kétfázisú rendszer pH-ját 9-re állítottuk be koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával. A két fázist elválasztottuk, a toluolos fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántottuk és bepároltuk. Kitermelés: 53,3 g olajos anyag (75%) Mn = —24,35° (c — 2 metanol) Rf=0,43 (metilén-klorid'metanol 5:1 térfogatarányú elegyében szilicium-dioxidon). 3. példa R-ß-[(2-Metil-propoxi)-metil]-N-fenil-N-(jenil-metil)-l -pirrolidin-etánamin. HCl H20 előállítása 49,0 g N-benzil-anilin toluolos oldatát kb. 80 C-ra melegítettük, majd ezután lassan (kb. 30 perc alatt) 115 ml vízmentes toluolban oldott 12,7 g nátrium-amidot adtunk hozzá állandó kevertetés és nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet két órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd kb. 70 CC hőmérsékletre hűtöttük le. Ezután 53,3 g a 2. példa szerint előállított S-izomert (55 ml toluolos oldat) adtunk lassan a reakcióelegyhez kb. fél óra alatt. Az elegyet két órán keresztül reflux feltét alatt forraltuk, majd kb. 10 °C hőmérsékletre hűtöttük le és 55 ml vizet adtunk lassan hozzá. Az így kapott elegyet 220 ml jeges vízbe öntöttük, majd 15 percen keresztül kevertettük. A toluolos fázist elválasztottuk a vizes fázistól, majd a toluolos fázist mostuk, szárítottuk és bepároltuk, így kb. 98 g olajos anyagot kaptunk. Az olajat szilicium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítottuk, majd alumínium-oxid oszlopon is kromatografáltuk. Kitermelés: kb. 60 g olajos anyag Ezután a tisztított olajat kb. 2000 ml éterben oldottuk. Ehhez az oldathoz 80 ml 3.7 n etanolos sósavat adtunk lassan, majd az oldószereket lehajtottuk. Ezután az olajos maradékot etil-acetátban oldottuk fel. Az oldat kb. —15 C hőmérsékletre való lehűtése után sósavas só kristályokat kaptunk. Kitermelés: 36.8 g HCl só (1 mól vizet tartalmaz). Op.: 73—74 CC. "n = 4: 15.6° (c = 1. diklór-metán). Rf=-0.66 (eluens: n-butanol'ecetsavMz 4 : 1:1 szilicium-dioxidon). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
