192501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-metil-propoxi)-metil-N-fenil-N-(fenil-metil)-1-pirrolidin-etánamin előállítására
1 192 501 2 2. példa 1. ------------------S- n -[(2-Metil-propoxi)-metil]-l -pirrolidin-etanol előállítása 250,0 g racém «-[(2-metil-propoxi)-metil]-1-pirrolidin-etanolt 1 liter vízmentes etanolban oldottunk, majd 467 g L-(-)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adtunk az oldathoz. A szűrés után kapott kicsapódott sókristályokat megszárítottuk és vízmentes etanolból kristályosítottuk át. Az S-só olvadáspontja 136—137,5 °C [«Jr? : —93,4 (c = 0,54, metanol). Ezt az S-izomert 758 ml 1 n nátrium-hidroxid oldathoz adtuk, majd a szuszpenziót háromszor éterrel extraháltuk és az egyesített éteres extraktumokat 120 ml vízzel extraháltuk ötször. Az éteres extraktumokat ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az étert lehajtottuk. A maradékot vákuumban desztilláltuk. A szabad bázis kitermelése: 45,6 g forráspont: (0,3 mm) : 83—90 °C [«]2® = —14,0 (c = 0,77, metanol). 2. S-l-[2-Metánszulfoniloxi-3-(2-metil-propoxi)-propil]-pirrolidin előállítása Az 1. lépésben kapott S-(-) alkohol 40,2 gját 80 ml vízmentes metilén-kloridban oldottuk. A kapott oldatot 0 "C hőmérsékletre hűtöttük, majd 38,1 ml trietil-amint adtunk hozzá kevertetés közben. Ezután 80 ml metilénkloridban oldott 18 ml metán-szulfonil-kloridot adtunk lassan a reakcióelegyhez úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 5 C fölé. Miután a reakcióelegyet további 1 órán keresztül 5 C hőmérsékleten és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, 2 X 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldat és 100 ml 5%-os ammónium-hidroxid oldat elegyével extraháltuk. A kapott maradékot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és 47,0 g olajos terméket kaptunk. Rf(diklór-metán/metanol 95 : 5) = 0,47 (szilicium-dioxidon). 3. R-ß-[(2-Me til-propoxi )-metil]-N-fenil-N-(fenil-metil)-l-pirrolidin-etán-amin előállítása A 2. lépésben kapott mezilát 52,6 g-ját 5 ml vízmentes toluolban oldottuk fel, majd ezután 6,45 g N-benzil-anilint adtunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszférában 70 CC hőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük, majd bepároltuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként me- 5 tilén-klorid/metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva így 4,4 g cím szerinti terméket kaptunk (szabad bázis) olajos termék formájában. Az olajat sósavas sóvá alakítottuk (mono[0 hidrát) az 1-es példa 3. lépésében leírt módon. Md — + 15,6 (c = l, diklór-metán). 15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű vegyület R-izomerjének és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy 20 I. egy racém (II) képletű vegyületet rezolválással optikai izomerjeire választunk szét, II. ezután a kapott egyik enantiomert a (III) általános képletű S-származékká alakítjuk át, mely képletben LG jelentése lehasítható cso-25 port előnyösen szulfonil-oxi-csoport, majd III. a (III) általános képletű vegyületet N-benzil-anilinnel vagy egy alkálifém-származékával reagáltatjuk, majd IV. kívánt esetben a kapott R-izomert gyó-30 g'yászátilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy I. rezolváljuk a racém alkoholt, 35 II. az így kapott S-alkoholt a megfelelő S- szulfonáttá alakítjuk át, és III. az így kapott S-szulfonátot N-benzil-anilinnel vagy ennek alkálifém-származékával reagáltatjuk, 40 IV. az így kapott (I) képletű vegyület R-izomerjét adott esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkohol rezolválá-45 sára L-dibenzoil-borkősavat alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) képletű vegyületet vagy gyógyászati-50 lag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozó anyaggal és'vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2 db rajz Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában Széchenyi Nyomda, Győr, 88. F 3052
