192472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-bróm-vinil)-uracil származékok előállítására
1 192 472 2 2. példa (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-3' ,5’ -di-O-acetil-1 - (ß-D-arabinofuranozilj-uracil (2. sz. vegyület) előállítása 7 g, az 1. példában közöltek szerint előállított nyers (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-3’-0-acetii-l(ß-D-arabinofuranozil)-u racilhoz 40 ml ecetsav-anhidridet, 2 ml trietil-amint és 20 mg 4-(dimetü-amino)-piridin katalizátort adunk. A szilárd anyag nagy része azonnal feloldódik. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 50 -60 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A szirupszerű maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kétszer 20 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. 5—5,5 g (64-70%) (E)-5-(2-bróm-vinil)- 2,2’-anhidro-3’,5’-di-O-acetil-1-(j3-D-arabinofuranozil)uracilt kapunk; op.: 177 °C. Elemzés a Cj 5H, s BrN207 képlet alapján: számított: C:43,28%, H: 3,8%, N: 6,73%, Br: 19,19%; talált: C:43,54%,H:4,1%, N: 6,79%, Br: 19,20%. 3. példa (E)-5-(2-br0m-vinil)-2,2’-anhidro-l-(ß-D-arabinofuranozilj-uracil (3. sz. vegyület) előállítása 10 g, az 1. példa szerint kapott nyers termékhez 100 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú metanolos nátriummetilát oldatot adunk. Éles, tiszta oldatot kapunk, amit 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután az elegyet H+ formájú Dowex 50 ioncserélő gyantával semlegesítjük. A gyantát kiszűrjük, mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson 50 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A kapott kristályos maradékot vízből átkristályosítjuk. 5-6 g (63-79%) (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-l(0-D-arabinofuranozil)-uracilt kapunk; op.: 193 °C. Elemzés a C,, Hj j BrN2 Os képlet alapján: szám ítot t: C: 39,66%, H: 3,33%, N: 8,60%, Br: 23,99%; talált: C: 39,80%, H: 4,1%, N: 8,59%, Br: 24,00%. 4. példa (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’ -anhidro-3’ -O-propkmil-1- (ß-D-arabinofuranozil)-uracil (4. sz. vegyület) előállítása 5 3,49 g (10 mmol) (E)-5-(2-bróm-vinil)-urídin 30 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 6,38 g (30 mmol) propionil-szalicilsav-kloridót adunk. A reakcióelegyet 10 percig 50-60 °C külső hőmérsékleten keverjük. 10 perc elteltével éles, tiszta oldatot 10 kapunk. Ekkor a melegítőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot még 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson 50 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 20 ml abszolút metanolt adunk, és a bepárlást a savklorid feleslegének el- 15 bontása céljából megismételjük. A szirupszerű maradékhoz 100 ml étert adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 3 g (E>5-(2-brómvii iil)-2,2’-anhi dro-3 ’-O-propionil-1 -(ß-D-arabinofura- 20 nozil)-uracil-hidrokloridot kapunk; a nyers só 150—160 °C-on olvad. 3 g, a fentiek szerint kapott nyers sót 15 ml metanolban oldunk, és az oldat pH-ját szilárd nátriumhidrogén-karbonáttal 5-re állítjuk. Az oldatot bepá- 25 roljuk. A maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és kétszer 5 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosó folyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 50 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml 30 etanolban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Lassan megindul a kristályos végtermék kiválása. A kivált kristályos anyagot másnap kiszűrjük és szárítjuk. 2,5 g (64,43%) (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’anhi dro -3 ’-O-propionil-1 -(ß-D -arabinofuranozil)-ura- 35 eilt kapunk; op.: 191-192 UC, Rf = 0,56 (szilikagél lemezen 95:5 térfogatarányú etil-acetát: metanol eleggyel futtatva). Elemzés a C,4Hi 5BrN206 képlet alapján: számított: C:43,42%, H:3,90%, N: 7,23%, Br:20,63%, 40 talált: C:43,13%,H:4,03%,N:7,00%,Br:20,40%. III. táblázat A vegyület sorszáma R R’ Hozam % Op.°C Rf Tapasztalati képlet Elemzési adatok, % számított talált C H N Br 5. benzoil- H 8 240-241 0,50 Ci gHx 506N2 Br 49,67 3,47 6,44 18,36 49,78 3,38 6,41 18,52 6. 4-metil- H 5 219-220 0,54 Ci 9Hi 706N2Br 50,79 3,82 6,42 17.78 benzoil 50,85 3,75 6,30 17,55 7. ciklo- H 10 180 0,51 Ci *H2 sOőN2Br 49,00 4,80 6,30 17,90 hexanoil 49,63 4,86 6,21 18,12 8. 4-metil- H 6 220-221 0,54 Ci 9 H2 3 06 N2 Br 50,13 5,09 6,16 17,55 ciklohexánod 50,31 5,15 6,20 17,34 9. 2-fura- H 6 216-217 0,44 Ci 6 H, 407N2Br 45,19 3,08 6,59 19;91 noil 45,22 3,00 6,60 19,86 10. izobuti- H 15 205 0,45 Ci 5H1 706N2Br 44,90 4,27 6,98 18,74 rd-44,96 4,29 6,88 18,58 5
